Talazoparib dla AML i MDS z mutacją kohezyny z nadmiarem blastów

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą zostać uznani za niekwalifikujących się do otrzymania intensywnej chemioterapii przez badacza prowadzącego i muszą mieć zdiagnozowaną jedną z następujących chorób:

  • Wtórna AML (może być nieleczoną wtórną AML, jeśli była wcześniej leczona z powodu MDS, MDS/MPN lub jakiejkolwiek MPN jakąkolwiek terapią przeciwbiałaczkową; ale nie można jej zalecić żadnej dostępnej zatwierdzonej terapii AML)
  • Nawrotowa lub oporna AML lub nawrotowa/oporna AML bez dostępnej zatwierdzonej terapii AML, w tym przeszczepu lub intensywnej chemioterapii lub zmiany docelowej, takiej jak FLT3 lub IDH1/IDH2
  • Nawracający lub oporny na leczenie MDS z co najmniej 4 cyklami decytabiny lub 6 cyklami azacytydyny lub wcześniej, jeśli doświadczają nietolerancji/progresji/nawrotu podczas terapii opartej na HMA.
  • Utrzymująca się choroba MDS/AML pomimo otrzymania co najmniej 2 cykli środka hipometylującego i wenetoklaksu
  • Wcześniej nieleczeni MDS wyższego ryzyka według IPSS-R (>3,5), którzy wymagają leczenia na prowadzącego badacza. Wyjątki: Pacjenci zaleceni do natychmiastowego przeszczepu i posiadający gotowego dawcę lub pacjenci zakwalifikowani do intensywnej chemioterapii
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako 5% lub więcej blastów (krew lub szpik kostny).
• Wiek 18 lat i więcej.
• Stan sprawności ECOG ≤2 (patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • bilirubina całkowita ≤ 2,5 × górna granica normy w placówce (chyba że jest uważana za wtórną do białaczki)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × górna granica normy w placówce (chyba że uznano ją za wtórną do białaczki)
  • klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Udokumentowana mutacja patogenna w kompleksie kohezyny, w tym mutacja w genie STAG2, SMC1A, RAD21, PDS5B lub SMC3 z testu zatwierdzonego przez CLIA (dozwolone testy lokalne; zostaną potwierdzone centralnie). Pacjent musi mieć co najmniej 5% VAF. Historyczne wyniki z (do 3 miesięcy przed rejestracją badania) pozwalały na rozpoczęcie leczenia w trakcie badania, jeśli od czasu wykonania testu nie otrzymano żadnego środka modyfikującego przebieg choroby.
• Wpływ talazoparybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ podejrzewa się, że inhibitory PARP mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania . Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania talazoparybu.
• Tylko kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy otrzymujący jakąkolwiek chemioterapię skierowaną na białaczkę w ciągu 2 tygodni przed rejestracją do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli ze zdarzeń niepożądanych (co najmniej do stopnia 1 z wyjątkiem łysienia) z powodu chemioterapii podanej ponad 2 tygodnie wcześniej. Wyjątki: hydroksymocznik i wcześniejsza radioterapia paliatywna są dozwolone, jeśli zostały zakończone w ciągu 5 dni przed rejestracją do badania, a u pacjenta nie występują klinicznie istotne objawy toksyczności, takie jak zapalenie błony śluzowej lub zapalenie przełyku.
• Brak wcześniejszego inhibitora PARP dla jakiegokolwiek wskazania.
• Brak ograniczeń w stosunku do wcześniejszej terapii MDS/AML, w tym HMA (azacytydyna lub decytabina). Jeśli pacjent jest po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych, musi być > 2 miesiące od dnia infuzji komórek dawcy do daty rejestracji badania. Muszą być odstawieni od terapii immunosupresyjnej przez co najmniej 14 dni przed rejestracją (dozwolone są miejscowe sterydy).
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy ze stwierdzoną białaczką OUN.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub zagrażają ocenie bezpieczeństwa, w ocenie badacz.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ talazoparyb jest inhibitorem PARP o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki talazoparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona talazoparybem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjent ma znany aktywny HIV, HCV lub HBV.
• Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym kwalifikują się, jednak pacjent musi być w remisji wcześniejszego nowotworu LUB mieć nieaktywną (uwaga: co oznacza, że ​​nie wymagają leczenia) i bezobjawową chorobę. Dozwolona jest terapia podtrzymująca, taka jak terapia hormonalna