Talazoparib för Cohesin-muterad AML och MDS med överskott av blaster

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste anses vara olämpliga att få intensiv kemoterapi av behandlande utredare och måste ha en diagnos på något av följande:

  • Sekundär AML (kan vara obehandlad sekundär AML om den tidigare har behandlats för MDS, MDS/MPN eller någon MPN med någon antileukemibehandling, men kan inte rekommenderas för att få någon tillgänglig godkänd AML-behandling)
  • Återfallande eller refraktär AML eller återfallande/refraktär AML utan tillgänglig godkänd AML-terapi inklusive transplantation eller intensiv kemoterapi eller målbar lesion såsom FLT3 eller IDH1/IDH2
  • Återfallande eller refraktär MDS med minst 4 cykler decitabin eller 6 cykler azacitidin eller tidigare om de upplever intolerans/progression/återfall under HMA-baserad behandling.
  • Ihållande MDS/AML-sjukdom trots att man fått minst 2 cykler av hypometyleringsmedel och venetoclax
  • Tidigare obehandlad högre risk MDS av IPSS-R (>3,5) som kräver behandling per behandlande utredare. Undantag: Patienter rekommenderas för omedelbar transplantation och har en donator redo eller patienter rekommenderar intensiv kemoterapi
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom definierad som 5 % eller fler blaster (blod eller benmärg).
• Ålder 18 år och äldre.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (se bilaga A)

• Deltagare måste ha normal organfunktion enligt definitionen nedan:

  • total bilirubin ≤ 2,5 × institutionell övre normalgräns (om det inte anses vara sekundärt till leukemi)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell övre normalgräns (såvida den inte anses vara sekundär till leukemi)
  • kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Dokumenterad patogen mutation i kohesinkomplex inklusive en mutation i STAG2-, SMC1A-, RAD21-, PDS5B- eller SMC3-genen från ett CLIA-godkänt test (lokal testning tillåten; kommer att bekräftas centralt). Patienten måste ha en VAF på minst 5 %. Historiska resultat från (upp till 3 månader före studieregistrering) tillät behandlingsstart vid studie om inget nyligen sjukdomsmodifierande medel mottogs sedan testningen.
• Effekterna av Talazoparib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom PARP-hämmare misstänks vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. . Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av Talazoparib.
• Endast för kvinnor i fertil ålder, måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare som får någon leukemi-inriktad kemoterapi inom 2 veckor före studieregistrering eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar (till minst grad 1 med undantag för alopeci) på grund av kemoterapi som administrerats mer än 2 veckor tidigare. Undantag: hydroxiurea och tidigare palliativ strålbehandling är tillåten om den avslutas inom 5 dagar före studieregistreringen och patienten inte har några kliniskt signifikanta toxiciteter såsom mukosit eller esofagit.
• Ingen tidigare PARP-hämmare för någon indikation.
• Inga begränsningar för tidigare MDS/AML-behandling inklusive HMA (azacitidin eller decitabin). Om en patient är postallogen hematopoetisk stamcellstransplantation måste han/hon vara > 2 månader från dagen för donatorcellsinfusion till datumet för studieregistreringen. De måste vara avstängda med immunsuppressionsbehandling i minst 14 dagar före registrering (aktuella steroider är tillåtna).
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med känd CNS-leukemi.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra säkerhetsbedömningen, enligt forskare.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom Talazoparib är en PARP-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med Talazoparib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med Talazoparib. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Patienten har känt aktivt HIV, HCV eller HBV.
• Patienter med tidigare malignitet är berättigade, men patienten måste antingen vara i remission från tidigare malignitet ELLER ha inaktiv (observera att de inte kräver behandling) och asymtomatisk sjukdom. Underhållsbehandling såsom hormonbehandling är tillåten