Talazoparib per leucemia mieloide acuta mutata con coesina e MDS con blasti in eccesso

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono essere considerati non idonei a ricevere chemioterapia intensiva dal ricercatore del trattamento e devono avere una diagnosi di uno dei seguenti:

  • AML secondaria (può essere AML secondaria non trattata se precedentemente trattata per MDS, MDS/MPN o qualsiasi MPN con qualsiasi terapia antileucemica; ma non può essere raccomandata per ricevere alcuna terapia AML approvata disponibile)
  • AML recidivante o refrattaria o AML recidivante/refrattaria senza una terapia anti-AML approvata disponibile, incluso trapianto o chemioterapia intensiva o lesione bersaglio come FLT3 o IDH1/IDH2
  • MDS recidivante o refrattario con un minimo di almeno 4 cicli di decitabina o 6 cicli di azacitidina o prima se presentano intolleranza/progressione/ricaduta durante la terapia a base di HMA.
  • Malattia MDS/AML persistente nonostante abbia ricevuto almeno 2 cicli di agente ipometilante e venetoclax
  • MDS ad alto rischio non trattate in precedenza da IPSS-R (> 3,5) che richiedono un trattamento per ricercatore curante. Eccezioni: pazienti raccomandati per il trapianto immediato e hanno un donatore pronto o pazienti raccomandati per la chemioterapia intensiva
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile definita come 5% o più blasti (sangue o midollo osseo).
• Età 18 anni e oltre.
• Performance status ECOG ≤2 (vedi Appendice A)

• I partecipanti devono avere una normale funzione d'organo come definito di seguito:

  • bilirubina totale ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale della norma (a meno che non sia considerata secondaria a leucemia)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore normale istituzionale (a meno che non sia considerato secondario a leucemia)
  • clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Mutazione patogena documentata nel complesso di coesione inclusa una mutazione nel gene STAG2, SMC1A, RAD21, PDS5B o SMC3 da un test approvato da CLIA (test locali consentiti; sarà confermato a livello centrale). Il paziente deve avere un VAF minimo del 5%. I risultati storici di (fino a 3 mesi prima della registrazione dello studio) hanno consentito l'inizio del trattamento nello studio se non è stato ricevuto alcun agente modificante la malattia recente dal momento del test.
• Gli effetti di Talazoparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché si sospetta che gli agenti inibitori di PARP siano teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di Talazoparib.
• Solo per le donne in età fertile, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che ricevono qualsiasi chemioterapia diretta contro la leucemia entro 2 settimane prima della registrazione allo studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (almeno al grado 1 ad eccezione dell'alopecia) a causa della chemioterapia somministrata più di 2 settimane prima. Eccezioni: l'idrossiurea e la precedente radioterapia palliativa sono consentite se completate entro 5 giorni prima della registrazione allo studio e il paziente non presenta tossicità clinicamente significative come mucosite o esofagite.
• Nessun precedente inibitore di PARP per nessuna indicazione.
• Nessuna limitazione alla precedente terapia MDS/AML inclusa HMA (azacitidina o decitabina). Se un paziente è sottoposto a trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche, deve essere> 2 mesi dal giorno dell'infusione di cellule del donatore alla data di registrazione dello studio. Devono essere sospesi dalla terapia immunosoppressiva per almeno 14 giorni prima della registrazione (sono consentiti gli steroidi topici).
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Partecipanti con leucemia nota del sistema nervoso centrale.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la valutazione della sicurezza, a giudizio del investigatore.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché Talazoparib è un agente inibitore di PARP con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con Talazoparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con Talazoparib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Il paziente ha HIV attivo, HCV o HBV.
• I pazienti con precedente tumore maligno sono idonei, tuttavia il paziente deve essere in remissione da precedente tumore maligno OPPURE avere una malattia inattiva (nota: nel senso che non richiedono trattamento) e malattia asintomatica. È consentita la terapia di mantenimento come la terapia ormonale