Talazoparib 用于 Cohesin 突变的 AML 和 MDS 伴有过量原始细胞

纳入标准：

• 参与者必须被治疗研究者认为没有资格接受强化化疗，并且必须有以下诊断之一：

  • 继发性 AML（如果之前曾用任何抗白血病治疗 MDS、MDS/MPN 或任何 MPN，则可以是未经治疗的继发性 AML；但不建议接受任何可用的批准的 AML 治疗）
  • 复发或难治性 AML 或复发/难治性 AML 没有可用的批准 AML 疗法，包括移植或强化化疗或可靶向病变，如 FLT3 或 IDH1/IDH2
  • 复发或难治性 MDS，至少接受至少 4 个周期的地西他滨或 6 个周期的阿扎胞苷，或者如果他们在基于 HMA 的治疗期间出现不耐受/进展/复发则更早。
  • 尽管接受了至少 2 个周期的低甲基化剂和维奈托克，但仍存在持续性 MDS/AML 疾病
  • IPSS-R (>3.5) 之前未经治疗的高风险 MDS，需要每位治疗研究者进行治疗。 例外：建议立即移植并准备好供体的患者或建议进行强化化疗的患者
• 参与者必须患有定义为 5% 或更多原始细胞（血液或骨髓）的可测量疾病。
• 年满 18 岁。
• ECOG体能状态≤2（见附录A）

• 参与者必须具有如下定义的正常器官功能：

  • 总胆红素≤ 2.5 × 机构正常上限（除非被认为是继发于白血病）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构正常上限（除非被认为继发于白血病）
  • 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 平方米
• 已记录的 cohesin 复合物致病突变，包括来自 CLIA 批准的测试的 STAG2、SMC1A、RAD21、PDS5B 或 SMC3 基因突变（允许本地测试；将集中确认）。 患者的 VAF 必须至少为 5%。 如果自测试以来没有收到最近的疾病改善剂，则（研究注册前最多 3 个月）的历史结果允许在研究中开始治疗。
• Talazoparib 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因并且因为 PARP 抑制剂被怀疑具有致畸作用，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） . 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 Talazoparib 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。
• 仅适用于有生育潜力的女性，尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在研究注册前 2 周内接受过任何针对白血病的化疗的参与者，或因提前 2 周以上进行化疗而导致的不良事件（至少达到 1 级，脱发除外）尚未恢复的参与者。 例外情况：如果在研究注册前 5 天内完成并且患者没有临床显着毒性（例如粘膜炎或食管炎），则允许进行羟基脲和先前的姑息性放疗。
• 没有针对任何适应症的先前 PARP 抑制剂。
• 对先前的 MDS/AML 治疗没有限制，包括 HMA（阿扎胞苷或地西他滨）。 如果患者接受异基因造血干细胞移植后，他/她必须从供体细胞输注之日到研究注册之日 > 2 个月。 他们必须在注册前至少 14 天停止免疫抑制治疗（允许使用局部类固醇）。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 已知患有中枢神经系统白血病的参与者。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况，这些情况会限制对研究要求的依从性或损害安全性评估，根据研究者的判断研究者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 Talazoparib 是一种 PARP 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受他拉唑帕尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受他拉唑帕尼治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 患者已知患有活动性 HIV、HCV 或 HBV。
• 先前患有恶性肿瘤的患者符合条件，但患者必须处于先前恶性肿瘤的缓解期或处于非活动状态（注意：意味着他们不需要治疗）和无症状疾病。 允许进行激素治疗等维持治疗