Talazoparib für Kohäsin-mutierte AML und MDS mit exzessiven Blasten

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen vom behandelnden Prüfarzt als ungeeignet für eine intensive Chemotherapie angesehen werden und müssen eine der folgenden Diagnosen haben:

  • Sekundäre AML (kann eine unbehandelte sekundäre AML sein, wenn sie zuvor wegen MDS, MDS/MPN oder einer anderen MPN mit einer antileukämischen Therapie behandelt wurde; es kann jedoch nicht empfohlen werden, eine verfügbare zugelassene AML-Therapie zu erhalten)
  • Rezidivierende oder refraktäre AML oder rezidivierende/refraktäre AML ohne verfügbare zugelassene AML-Therapie, einschließlich Transplantation oder intensiver Chemotherapie oder zielgerichteter Läsion wie FLT3 oder IDH1/IDH2
  • Rezidivierendes oder refraktäres MDS mit mindestens mindestens 4 Zyklen Decitabin oder 6 Zyklen Azacitidin oder früher, wenn sie während einer HMA-basierten Therapie eine Unverträglichkeit/Progression/Rückfall erfahren.
  • Anhaltende MDS/AML-Erkrankung trotz Einnahme von mindestens 2 Zyklen mit Hypomethylierungsmittel und Venetoclax
  • Zuvor unbehandelte MDS mit höherem Risiko nach IPSS-R (>3,5), die pro behandelndem Prüfarzt behandelt werden müssen. Ausnahmen: Patienten, die zur sofortigen Transplantation empfohlen werden und einen Spender bereit haben oder Patienten, die eine intensive Chemotherapie empfehlen
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, die als 5 % oder mehr Blasten (Blut oder Knochenmark) definiert ist.
• Alter 18 Jahre und älter.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (sofern nicht als sekundär zu Leukämie angesehen)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (sofern nicht als Folge einer Leukämie angesehen)
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Dokumentierte pathogene Mutation im Kohäsinkomplex, einschließlich einer Mutation im STAG2-, SMC1A-, RAD21-, PDS5B- oder SMC3-Gen aus einem CLIA-zugelassenen Test (lokale Tests erlaubt; wird zentral bestätigt). Der Patient muss einen minimalen VAF von 5 % haben. Historische Ergebnisse von (bis zu 3 Monate vor der Studienregistrierung) erlaubten den Behandlungsbeginn in der Studie, wenn seit dem Test kein neuer krankheitsmodifizierender Wirkstoff erhalten wurde.
• Die Wirkungen von Talazoparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil PARP-Hemmer im Verdacht stehen, teratogen zu sein, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Talazoparib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Nur für Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor der Studienregistrierung eine gegen Leukämie gerichtete Chemotherapie erhalten, oder diejenigen, die sich aufgrund einer Chemotherapie, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurde, nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben (bis mindestens Grad 1 mit Ausnahme von Alopezie). Ausnahmen: Hydroxyharnstoff und vorherige palliative Strahlentherapie sind zulässig, wenn sie innerhalb von 5 Tagen vor Studienregistrierung abgeschlossen wurden und der Patient keine klinisch signifikanten Toxizitäten wie Mukositis oder Ösophagitis hat.
• Kein vorheriger PARP-Hemmer für irgendeine Indikation.
• Keine Einschränkungen bei vorheriger MDS/AML-Therapie einschließlich HMA (Azacitidin oder Decitabin). Wenn sich ein Patient einer postallogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen hat, muss er/sie > 2 Monate vom Tag der Spenderzellinfusion bis zum Datum der Studienregistrierung alt sein. Sie müssen vor der Registrierung mindestens 14 Tage lang keine Immunsuppressionstherapie erhalten (topische Steroide sind zulässig).
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit bekannter ZNS-Leukämie.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Sicherheitsbewertung beeinträchtigen würden, nach Einschätzung des Ermittler.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Talazoparib ein PARP-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Talazoparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Talazoparib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Der Patient hat bekanntermaßen aktives HIV, HCV oder HBV.
• Patienten mit früherer Malignität sind förderfähig, der Patient muss sich jedoch entweder in Remission von früherer Malignität befinden ODER eine inaktive (Anmerkung: bedeutet, dass er keine Behandlung benötigt) und asymptomatische Erkrankung haben. Eine Erhaltungstherapie wie eine Hormontherapie ist erlaubt