Kabozantynib u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (DZIAŁANIE) (ACTION)

Kryteria przyjęcia:

1. Rak wątrobowokomórkowy (HCC) rozpoznany zgodnie z definicją American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) z 2010 roku.
2. Pacjenci z nietolerancją sorafenibu zgodnie z definicją badania RESORCE lub pacjenci, u których zastosowano leczenie pierwszego rzutu inne niż sorafenib.
3. Osobnik cierpi na chorobę, która nie jest podatna na wyleczenie (np. przeszczep, operacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej)
4. Powrót do stopnia ≤ 1 zgodnie z (CTCAE) v.5.0. z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego
5. Przestrzegaj 15-dniowego wymywania leczenia pierwszego rzutu przed rozpoczęciem kabozantynibu
6. Wiek ≥ 18 lat w dniu wyrażenia zgody
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

8. Odpowiednia funkcja hematologiczna, na podstawie spełnienia następujących kryteriów laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii:

   1. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10*9/l)
   2. płytki krwi ≥ 60 000/mm3 (≥ 60 x 10*9/l)
   3. hemoglobina ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)

9. Prawidłowa czynność nerek, po spełnieniu następujących kryteriów laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia:

   1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica prawidłowego lub obliczonego klirensu kreatyniny ≥ 40 ml/min (za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) ORAZ
   2. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin < 1 g
10. Wynik Child-Pugh A
11. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2 mg/dl (≤ 34,2 μmol/l) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
12. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl (≥28 g/l) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
13. Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 5,0 górna granica normy (GGN) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
14. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8% w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia (jeśli wyniki HbA1c są niedostępne [np. wariant hemoglobiny], stężenie glukozy w surowicy na czczo ≤ 160 mg/dl)
15. Terapia przeciwwirusowa zgodnie z lokalnymi standardami opieki w przypadku aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
16. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisanej świadomej zgody
17. Płodne osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod barierowych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie
18. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego.
19. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza wątroby w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, co pozwoli na pobranie próbki guza do przeprowadzenia badań korelacyjnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak włóknisto-blaszkowy lub mieszany rak dróg żółciowych wątrobowokomórkowych
2. Radioterapia (np. I-131 lub Y-90) w ciągu 4 tygodni (2 tygodnie w przypadku napromieniania przerzutów do kości lub leczenia radionuklidami w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii) (pacjent jest wykluczony, jeśli istnieją jakiekolwiek klinicznie istotne powikłania po wcześniejszej radioterapii )
3. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
4. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie jest odpowiednio leczona radioterapią i (lub) zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stabilna przez co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia. Kwalifikujący się pacjenci muszą być bez leczenia kortykosteroidami w momencie rozpoczęcia terapii.
5. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub leki podobne do warfaryny, heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), inhibitory trombiny lub czynnika krzepnięcia X (FXa) lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone są niskie dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony serca (zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi), małe dawki warfaryny (≤ 1 mg/dobę) i małe dawki LMWH.

6. Pacjent cierpi na niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany

   A. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

   I. Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub poważne zaburzenia rytmu serca ii. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe 100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego iii. Udar mózgu (w tym TIA), zawał mięśnia sercowego lub inny incydent niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia iv. Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z zakrzepicą naczyń wrotnych/wątrobowych przypisywaną podstawowej chorobie wątroby i/lub nowotworowi wątroby kwalifikują się

   B. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

   I. Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka ii. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia iii. Uwaga: Przed rozpoczęciem terapii należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej

   C. Duża operacja w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem terapii. Całkowite wygojenie po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić na 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia. Całkowite wygojenie po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) musi nastąpić co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z klinicznie istotnymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się

   D. Kawitujące zmiany w płucach lub choroba wewnątrzoskrzelowa

   mi. Zmiana naciekająca duże naczynie krwionośne, w tym między innymi: tętnicę płucną lub aortę. Kwalifikują się pacjenci ze zmianami naciekającymi układ naczyniowy wrotny.

   F. Klinicznie istotne ryzyko krwawienia, w tym następujące w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia: krwiomocz, krwawe wymioty, krwioplucie >0,5 łyżeczki (>2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne objawy wskazujące na krwotok płucny lub inne istotne krwawienia w wywiadzie, jeśli nie były spowodowane odwracalne czynniki zewnętrzne

   G. Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

   I. Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, znana infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znana choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Kwalifikują się pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby kontrolowanym terapią przeciwwirusową.

   II. Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości iii. Zespół złego wchłaniania iv. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy v. Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej vi. Historia transplantacji narządów miąższowych

7. Pacjenci z nieleczonymi lub niecałkowicie leczonymi żylakami z krwawieniem lub dużym ryzykiem krwawienia. Kwalifikują się pacjenci leczeni odpowiednią terapią endoskopową (zgodnie ze standardami instytucji) bez epizodów nawracających krwawień z przewodu pokarmowego wymagających transfuzji lub hospitalizacji przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
8. Umiarkowane lub ciężkie wodobrzusze. Należy pamiętać, że dopuszczalne jest kontrolowane wodobrzusze przy stałej dawce leków moczopędnych w ciągu ostatniego miesiąca.
9. Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
10. Niemożność połknięcia tabletek
11. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku
12. Samice w ciąży lub karmiące
13. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości, uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią systemową
14. Historia alergii do badania składników leku.
15. Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
16. Podmioty, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia psychiatrycznego lub fizycznego (np. choroba zakaźna) choroba
17. Niezdolność do przestrzegania ograniczeń i zabronionych czynności/zabiegów.