Cabozantinib bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (AKTION) (ACTION)

Einschlusskriterien:

1. Hepatozelluläres Karzinom (HCC), diagnostiziert gemäß den Kriterien der Definition der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) im Jahr 2010.
2. Unverträglichkeit gegenüber Sorafenib gemäß der Definition der RESORCE-Studie oder Patienten, die eine andere Behandlung als Sorafenib als First-Line-Behandlung erhalten haben.
3. Das Subjekt hat eine Krankheit, die einem kurativen Behandlungsansatz nicht zugänglich ist (z. B. Transplantation, Operation, Hochfrequenzablation)
4. Erholung auf ≤ Grad 1 gemäß (CTCAE) v.5.0. von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil
5. Halten Sie die 15 Tage des Auswaschens der Erstlinienbehandlung ein, bevor Sie mit Cabozantinib beginnen
6. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Einwilligung
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

8. Angemessene hämatologische Funktion, basierend auf der Erfüllung der folgenden Laborkriterien innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie:

   1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10*9/l)
   2. Blutplättchen ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 10*9/l)
   3. Hämoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)

9. Angemessene Nierenfunktion, basierend auf der Erfüllung der folgenden Laborkriterien innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn:

   1. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze der normalen oder berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) UND
   2. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) oder Protein im 24-Stunden-Urin < 1 g
10. Child-Pugh-Score von A
11. Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl (≤ 34,2 μmol/l) innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn
12. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l) innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn
13. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5,0 Obergrenze des Normalwerts (ULN) innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn
14. Hämoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8 % innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Therapie (falls keine HbA1c-Ergebnisse vorliegen [z. B. Hämoglobin-Variante], Nüchtern-Serumglukose ≤ 160 mg/dl)
15. Antivirale Therapie gemäß lokalem Behandlungsstandard bei aktiver Hepatitis B (HBV)-Infektion
16. Fähigkeit, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und unterzeichnete Einverständniserklärung
17. Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis von zu verwenden Studienbehandlung
18. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein.
19. Die Probanden müssen der Durchführung einer Tumorleberbiopsie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib zustimmen, um die Entnahme einer Tumorprobe zur Durchführung korrelativer Studien zu ermöglichen.

Ausschlusskriterien:

1. Fibrolamellares Karzinom oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom
2. Strahlentherapie (z. B. I-131 oder Y-90) innerhalb von 4 Wochen (2 Wochen für Bestrahlung von Knochenmetastasen oder Radionuklidbehandlung innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Therapie) (das Subjekt wird ausgeschlossen, wenn klinisch relevante anhaltende Komplikationen aus der vorherigen Strahlentherapie vorliegen). )
3. Vorherige Behandlung mit Cabozantinib
4. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 3 Monate vor Beginn der Therapie stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Therapie ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
5. Gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischer Dosierung mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Mitteln, niedermolekularem Heparin (LMWH), Thrombin- oder Gerinnungsfaktor-X-(FXa)-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und niedrig dosiertes LMWH sind erlaubt.

6. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände

   A. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

   ich. Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung iii. Schlaganfall (einschließlich TIA), Myokardinfarkt oder ein anderes ischämisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Therapiebeginn iv. Thromboembolisches Ereignis innerhalb von 3 Monaten vor Therapiebeginn. Patienten mit Thrombosen des Portal-/Lebergefäßsystems, die einer zugrunde liegenden Lebererkrankung und/oder einem Lebertumor zugeschrieben werden, sind teilnahmeberechtigt

   B. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

   ich. In den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Choledochus oder Obstruktion des Magenausgangs ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Therapiebeginn iii. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Therapiebeginn bestätigt werden

   C. Größere Operation innerhalb von 2 Monaten vor Therapiebeginn. Die vollständige Heilung von einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor Beginn der Therapie stattgefunden haben. Die vollständige Heilung von kleineren chirurgischen Eingriffen (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) muss mindestens 7 Tage vor Therapiebeginn erfolgt sein. Patienten mit klinisch relevanten Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt

   D. Kavernierende Lungenläsion(en) oder endobronchiale Erkrankung

   e. Läsion, die in ein großes Blutgefäß eindringt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Pulmonalarterie oder Aorta. Patienten mit Läsionen, die in das Pfortadergefäßsystem eindringen, sind geeignet.

   F. Klinisch signifikantes Blutungsrisiko, einschließlich der folgenden innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Therapie: Hämaturie, Hämatemesis, Hämoptyse von > 0,5 Teelöffeln (> 2,5 ml) rotem Blut oder andere Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese, sofern nicht darauf zurückzuführen reversible externe Faktoren

   G. Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

   ich. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS). Probanden mit einer aktiven Hepatitis-Virusinfektion, die mit einer antiviralen Therapie kontrolliert wird, sind teilnahmeberechtigt.

   ii. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch iii. Malabsorptionssyndrom iv. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose v. Erfordernis einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse vi. Geschichte der Transplantation solider Organe

7. Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko. Probanden, die mindestens 6 Monate vor Studienbeginn mit einer angemessenen endoskopischen Therapie (gemäß institutionellen Standards) ohne Episoden wiederkehrender GI-Blutungen behandelt wurden, die eine Transfusion oder einen Krankenhausaufenthalt erforderten, sind teilnahmeberechtigt.
8. Mittelschwerer oder schwerer Aszites. Beachten Sie, dass kontrollierter Aszites mit stabiler Dosis von Diuretika im letzten Monat erlaubt ist.
9. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn
10. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
11. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen
12. Schwangere oder stillende Frauen
13. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Therapie, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden
14. Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
15. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
16. Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. Infektionskrankheit) Krankheit
17. Unfähigkeit, Beschränkungen und verbotene Aktivitäten/Behandlungen einzuhalten.