Cabozantinib bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (ACTIE) (ACTION)

Inclusiecriteria:

1. Hepatocellulair carcinoom (HCC) gediagnosticeerd volgens de criteria van de definitie van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in 2010.
2. Intolerantie voor sorafenib volgens de RESORCE-studiedefinitie of patiënten die een andere behandeling dan sorafenib kregen als eerstelijnsbehandeling.
3. De patiënt heeft een ziekte die niet vatbaar is voor een curatieve behandelingsbenadering (bijv. Transplantatie, chirurgie, radiofrequente ablatie)
4. Herstel tot ≤ Graad 1 volgens (CTCAE) v.5.0. van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij de bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
5. Respecteer de 15 dagen wash-out van de eerstelijnsbehandeling voordat u met cabozantinib begint
6. Leeftijd ≥ 18 jaar oud op de dag van toestemming
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1

8. Adequate hematologische functie, gebaseerd op het voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria binnen 7 dagen vóór aanvang van de therapie:

   1. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10*9/l)
   2. bloedplaatjes ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 10*9/L)
   3. hemoglobine ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)

9. Adequate nierfunctie, gebaseerd op het voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria binnen 7 dagen voor aanvang van de therapie:

   1. Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking) EN
   2. Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) of 24-uurs urine-eiwit < 1 g
10. Child-Pugh-score van A
11. Totaal bilirubine ≤ 2 mg/dl (≤ 34,2 μmol/l) binnen 7 dagen voor aanvang van de therapie
12. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl (≥28 g/l) binnen 7 dagen voor aanvang van de therapie
13. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5,0 bovengrens van normaal (ULN) binnen 7 dagen voor aanvang van de therapie
14. Hemoglobine A1c (HbA1c) ≤ 8% binnen 28 dagen voor aanvang van de therapie (als HbA1c-resultaten niet beschikbaar zijn [bijv. hemoglobinevariant], een nuchtere serumglucose ≤ 160 mg/dL)
15. Antivirale therapie volgens lokale zorgstandaard bij actieve hepatitis B (HBV)-infectie
16. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en een ondertekende geïnformeerde toestemming te hebben
17. Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling
18. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn.
19. Proefpersonen moeten toestemming geven voor het uitvoeren van een tumorleverbiopsie binnen 4 weken voordat met cabozantinib wordt begonnen, zodat een tumormonster kan worden verkregen voor het uitvoeren van correlatieve onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Fibrolamellair carcinoom of gemengd hepatocellulair cholangiocarcinoom
2. Bestralingstherapie (bijv. I-131 of Y-90) binnen 4 weken (2 weken voor bestraling voor botmetastasen of behandeling met radionucliden binnen 6 weken na aanvang van de therapie) (proefpersoon wordt uitgesloten als er klinisch relevante aanhoudende complicaties zijn van eerdere bestralingstherapie )
3. Voorafgaande behandeling met cabozantinib
4. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 3 maanden vóór aanvang van de therapie. In aanmerking komende proefpersonen mogen geen behandeling met corticosteroïden hebben op het moment dat de therapie wordt gestart.
5. Gelijktijdige antistolling, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of warfarine-gerelateerde middelen, laagmoleculaire heparine (LMWH), trombine- of stollingsfactor X (FXa)-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel). Lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen), lage dosis warfarine (≤ 1 mg/dag) en lage dosis LMWH zijn toegestaan.

6. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen

   A. Cardiovasculaire aandoeningen waaronder:

   i. Symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of ernstige hartritmestoornissen ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch of 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling iii. Beroerte (waaronder TIA), myocardinfarct of een ander ischemisch voorval binnen 6 maanden voor aanvang van de therapie iv. Trombo-embolisch voorval binnen 3 maanden voor aanvang van de therapie. Proefpersonen met trombose van portale/hepatische vasculatuur toegeschreven aan onderliggende leverziekte en/of levertumor komen in aanmerking

   B. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

   i. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voor aanvang van de therapie iii. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat met de therapie wordt begonnen

   C. Grote operatie binnen 2 maanden voor aanvang van de therapie. Volledige genezing van een grote operatie moet 1 maand voor aanvang van de therapie hebben plaatsgevonden. Volledige genezing van een kleine ingreep (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) moet ten minste 7 dagen voor aanvang van de therapie hebben plaatsgevonden. Proefpersonen met klinisch relevante complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking

   D. Caviterende longlaesie(s) of endobronchiale ziekte

   e. Laesie die een groot bloedvat binnendringt, inclusief maar niet beperkt tot: longslagader of aorta. Onderwerpen met laesies die de portale vasculatuur binnendringen, komen in aanmerking.

   F. Klinisch significant risico op bloedingen, waaronder het volgende binnen 3 maanden na het starten van de therapie: hematurie, hematemese, bloedspuwing van >0,5 theelepel (>2,5 ml) rood bloed, of andere tekenen die wijzen op longbloeding, of voorgeschiedenis van andere significante bloedingen indien niet te wijten aan omkeerbare externe factoren

   G. Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

   i. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekende ziekte die verband houdt met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids). Personen met een actieve infectie met het hepatitisvirus die onder controle zijn met antivirale therapie komen in aanmerking.

   ii. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk iii. Malabsorptiesyndroom iv. Niet-gecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie v. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse vi. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie

7. Proefpersonen met onbehandelde of onvolledig behandelde varices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Proefpersonen die zijn behandeld met adequate endoscopische therapie (volgens institutionele normen) zonder episoden van recidiverende gastro-intestinale bloedingen die transfusie of ziekenhuisopname vereisen gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, komen in aanmerking.
8. Matige of ernstige ascites. Merk op dat gecontroleerde ascites met een stabiele dosis diuretica in de afgelopen maand is toegestaan.
9. Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms binnen 7 dagen vóór aanvang van de therapie
10. Onvermogen om tabletten door te slikken
11. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen
12. Zwangere of zogende vrouwtjes
13. Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór aanvang van de therapie, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie
14. Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
15. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
16. Personen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van hetzij een psychiatrische of lichamelijke (bijv. besmettelijke ziekte) ziekte
17. Onvermogen om te voldoen aan beperkingen en verboden activiteiten/behandelingen.