Cabozantinibe em Pacientes com Carcinoma Hepatocelular (ACTION) (ACTION)

Critério de inclusão:

1. Carcinoma hepatocelular (CHC) diagnosticado de acordo com os critérios da definição da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) em 2010.
2. Intolerantes ao sorafenibe de acordo com a definição do estudo RESORCE ou pacientes que receberam tratamento diferente do sorafenibe como tratamento de primeira linha.
3. O sujeito tem uma doença que não é passível de uma abordagem de tratamento curativo (por exemplo, transplante, cirurgia, ablação por radiofrequência)
4. Recuperação para ≤ Grau 1 de acordo com (CTCAE) v.5.0. de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
5. Respeite os 15 dias de washout do tratamento de primeira linha antes de iniciar o cabozantinib
6. Idade ≥ 18 anos no dia do consentimento
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

8. Função hematológica adequada, baseada no cumprimento dos seguintes critérios laboratoriais dentro de 7 dias antes do início da terapia:

   1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10*9/L)
   2. plaquetas ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 10*9/L)
   3. hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)

9. Função renal adequada, com base no cumprimento dos seguintes critérios laboratoriais no prazo de 7 dias antes do início da terapia:

   1. Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior da depuração de creatinina normal ou calculada ≥ 40 mL/min (usando a equação de Cockcroft-Gault) E
   2. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) ou proteína na urina de 24 horas < 1 g
10. Pontuação de Child-Pugh de A
11. Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L) dentro de 7 dias antes do início da terapia
12. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL (≥28 g/L) dentro de 7 dias antes do início da terapia
13. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5,0 limite superior do normal (LSN) dentro de 7 dias antes de iniciar a terapia
14. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8% dentro de 28 dias antes do início da terapia (se os resultados de HbA1c não estiverem disponíveis [por exemplo, variante de hemoglobina], glicose sérica em jejum ≤ 160 mg/dL)
15. Terapia antiviral de acordo com o padrão local de atendimento em caso de infecção ativa por hepatite B (HBV)
16. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e consentimento informado assinado
17. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento
18. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem.
19. Os indivíduos devem consentir em realizar uma biópsia hepática do tumor dentro de 4 semanas antes de iniciar o cabozantinib, permitindo a aquisição de uma amostra do tumor para a realização de estudos correlativos.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto
2. Radioterapia (por exemplo, I-131 ou Y-90) dentro de 4 semanas (2 semanas para radiação para metástases ósseas ou tratamento com radionuclídeos dentro de 6 semanas após o início da terapia) (o indivíduo é excluído se houver alguma complicação clinicamente relevante em curso de radioterapia anterior )
3. Tratamento anterior com cabozantinibe
4. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes de iniciar a terapia. Os indivíduos elegíveis devem estar sem tratamento com corticosteroides no momento do início da terapia.
5. Anticoagulação concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), trombina ou inibidores do fator X de coagulação (FXa) ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Baixa dose de aspirina para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis), baixa dose de varfarina (≤ 1 mg/dia) e baixa dose de HBPM são permitidos.

6. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições

   a. Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

   eu. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou arritmias cardíacas graves ii. Hipertensão não controlada definida como PA sustentada > 150 mm Hg sistólica ou 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal iii. AVC (incluindo AIT), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico dentro de 6 meses antes do início da terapia iv. Evento tromboembólico dentro de 3 meses antes do início da terapia. Indivíduos com trombose da vasculatura portal/hepática atribuída a doença hepática subjacente e/ou tumor hepático são elegíveis

   b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

   eu. Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início da terapia iii. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do início da terapia

   c. Cirurgia de grande porte dentro de 2 meses antes do início da terapia. A cura completa de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes do início da terapia. A cicatrização completa de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes do início da terapia. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis

   d. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou doença endobrônquica

   e. Lesão invadindo um grande vaso sanguíneo incluindo, mas não limitado a: artéria pulmonar ou aorta. Indivíduos com lesões que invadem a vasculatura portal são elegíveis.

   f. Risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo o seguinte dentro de 3 meses após o início da terapia: hematúria, hematêmese, hemoptise de >0,5 colher de chá (>2,5 mL) de sangue vermelho ou outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar ou história de outro sangramento significativo, se não devido a fatores externos reversíveis

   g. Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

   eu. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Indivíduos com infecção ativa pelo vírus da hepatite controlada com terapia antiviral são elegíveis.

   ii. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza iii. Síndrome de má absorção iv. Hipotireoidismo descompensado/sintomático v. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal vi. História do transplante de órgãos sólidos

7. Indivíduos com varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Indivíduos tratados com terapia endoscópica adequada (de acordo com os padrões institucionais) sem nenhum episódio de sangramento gastrointestinal recorrente que exija transfusão ou hospitalização por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis.
8. Ascite moderada ou grave. Observe que a ascite controlada com dose estável de diuréticos no último mês é permitida.
9. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 7 dias antes do início da terapia
10. Incapacidade de engolir comprimidos
11. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo
12. Fêmeas grávidas ou lactantes
13. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes do início da terapia, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica
14. Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
15. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
16. Indivíduos que são detidos compulsoriamente para tratamento psiquiátrico ou físico (ex. doença infecciosa) doença
17. Incapacidade de cumprir restrições e atividades/tratamentos proibidos.