Кабозантиниб у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ДЕЙСТВИЕ) (ACTION)

Критерии включения:

1. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), диагностированная в соответствии с критериями определения Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) в 2010 году.
2. Непереносимость сорафениба в соответствии с определением исследования RESORCE или пациенты, которые получали лечение, отличное от сорафениба, в качестве терапии первой линии.
3. Субъект имеет заболевание, которое не поддается радикальному лечению (например, трансплантация, хирургическое вмешательство, радиочастотная абляция)
4. Восстановление до ≤ степени 1 согласно (CTCAE) v.5.0. от токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
5. Перед началом приема кабозантиниба соблюдайте 15-дневный период отмены препарата первой линии.
6. Возраст ≥ 18 лет на день согласия
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

8. Адекватная гематологическая функция, основанная на соблюдении следующих лабораторных критериев в течение 7 дней до начала терапии:

   1. абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1200/мм3 (≥ 1,2 x 10*9/л)
   2. тромбоциты ≥ 60 000/мм3 (≥ 60 x 10*9/л)
   3. гемоглобин ≥ 8 г/дл (≥ 80 г/л)

9. Адекватная функция почек, основанная на соблюдении следующих лабораторных критериев в течение 7 дней до начала терапии:

   1. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (по уравнению Кокрофта-Голта) И
   2. Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,1 мг/ммоль) или содержание белка в суточной моче < 1 г
10. Оценка по Чайлд-Пью A
11. Общий билирубин ≤ 2 мг/дл (≤ 34,2 мкмоль/л) в течение 7 дней до начала терапии
12. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл (≥28 г/л) в течение 7 дней до начала терапии
13. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5,0 верхней границы нормы (ВГН) в течение 7 дней до начала терапии
14. Гемоглобин A1c (HbA1c) ≤ 8% в течение 28 дней до начала терапии (если результаты HbA1c недоступны [например, вариант гемоглобина], уровень глюкозы в сыворотке натощак ≤ 160 мг/дл)
15. Противовирусная терапия в соответствии с местными стандартами лечения при активной инфекции гепатита В (ВГВ)
16. Способность понимать и соблюдать требования протокола и подписанное информированное согласие
17. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. исследование лечения
18. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга.
19. Субъекты должны дать согласие на биопсию опухоли печени в течение 4 недель до начала приема кабозантиниба, что позволяет получить образец опухоли для проведения корреляционных исследований.

Критерий исключения:

1. Фиброламеллярная карцинома или смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома
2. Лучевая терапия (например, I-131 или Y-90) в течение 4 недель (2 недели для лучевой терапии костных метастазов или лечения радионуклидами в течение 6 недель после начала терапии) (субъект исключается, если имеются какие-либо клинически значимые продолжающиеся осложнения от предшествующей лучевой терапии) )
3. Предшествующее лечение кабозантинибом
4. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, за исключением случаев адекватного лечения лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильного состояния в течение как минимум 3 месяцев до начала терапии. Подходящие субъекты должны быть без лечения кортикостероидами на момент начала терапии.
5. Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, низкомолекулярный гепарин (НМГ), тромбин или ингибиторы фактора свертывания крови X (FXa) или антиагреганты (например, клопидогрел). Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) и низкие дозы НМГ.

6. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния.

   а. Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

   я. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или серьезные сердечные аритмии ii. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое АД > 150 мм рт.ст. систолическое или 100 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение iii. Инсульт (включая ТИА), инфаркт миокарда или другое ишемическое событие в течение 6 месяцев до начала терапии iv. Тромбоэмболические явления в течение 3 мес до начала терапии. Субъекты с тромбозами портальной/печеночной сосудистой сети, связанными с основным заболеванием печени и/или опухолью печени, имеют право на участие.

   б. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

   я. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или обструкция выходного отверстия желудка ii. Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до начала терапии iii. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала терапии.

   в. Крупная операция в течение 2 месяцев до начала терапии. Полное заживление после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до начала терапии. Полное заживление после незначительной операции (например, простое иссечение, удаление зуба) должно произойти не менее чем за 7 дней до начала терапии. Субъекты с клинически значимыми осложнениями от предшествующей операции не подходят.

   д. Кавитационное поражение легких или эндобронхиальное заболевание

   е. Поражение, проникающее в крупный кровеносный сосуд, включая легочную артерию или аорту, но не ограничиваясь ими. Субъекты с поражениями, проникающими в портальную сосудистую систему, имеют право на участие.

   ф. Клинически значимый риск кровотечения, включая следующие в течение 3 месяцев после начала терапии: гематурия, рвота с кровью, кровохарканье >0,5 чайной ложки (>2,5 мл) красной крови или другие признаки, указывающие на легочное кровотечение, или история других значительных кровотечений, если они не связаны с обратимые внешние факторы

   г. Другие клинически значимые расстройства, такие как:

   я. Активная инфекция, требующая системного лечения, известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известное заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Субъекты с активной инфекцией вируса гепатита, контролируемой противовирусной терапией, имеют право на участие.

   II. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости iii. Синдром мальабсорбции IV. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз v. Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа vi. История трансплантации твердых органов

7. Субъекты с нелеченным или не полностью вылеченным варикозным расширением вен с кровотечением или высоким риском кровотечения. Субъекты, получавшие адекватную эндоскопическую терапию (в соответствии с институциональными стандартами) без каких-либо эпизодов рецидивирующих желудочно-кишечных кровотечений, требующих переливания крови или госпитализации в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование, имели право на участие.
8. Умеренный или тяжелый асцит. Обратите внимание, что допускается контролируемый асцит со стабильной дозой диуретиков в течение последнего месяца.
9. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 7 дней до начала терапии
10. Невозможность проглотить таблетки
11. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
12. Беременные или кормящие самки
13. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до начала терапии, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся излеченными и не леченных системной терапией.
14. Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
15. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
16. Субъекты, принудительно задержанные для психиатрического или физического лечения (например, инфекционное заболевание) болезнь
17. Неспособность соблюдать ограничения и запрещенные виды деятельности/лечения.