Cabozantinib u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (AKCE) (ACTION)

Kritéria pro zařazení:

1. Hepatocelulární karcinom (HCC) diagnostikovaný podle kritérií definice American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) v roce 2010.
2. Intolerantní na sorafenib podle definice studie RESORCE nebo pacienti, kteří dostávali léčbu odlišnou od sorafenibu jako léčbu první linie.
3. Subjekt má onemocnění, které není přístupné kurativnímu léčebnému přístupu (např. transplantace, operace, radiofrekvenční ablace)
4. Obnova na ≤ stupeň 1 podle (CTCAE) v.5.0. z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
5. Před zahájením léčby cabozantinibem dodržujte 15denní vymytí léčby první linie
6. Věk ≥ 18 let v den udělení souhlasu
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

8. Přiměřená hematologická funkce založená na splnění následujících laboratorních kritérií během 7 dnů před zahájením léčby:

   1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10*9/l)
   2. krevní destičky ≥ 60 000/mm3 (≥ 60 x 10*9/l)
   3. hemoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)

9. Přiměřená funkce ledvin založená na splnění následujících laboratorních kritérií během 7 dnů před zahájením léčby:

   1. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultovy rovnice) A
   2. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) nebo protein v moči < 1 g za 24 hodin
10. Child-Pugh skóre A
11. Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl (≤ 34,2 μmol/l) během 7 dnů před zahájením léčby
12. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l) během 7 dnů před zahájením léčby
13. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5,0 horní hranice normálu (ULN) během 7 dnů před zahájením léčby
14. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8 % během 28 dnů před zahájením léčby (pokud nejsou výsledky HbA1c k dispozici [např. varianta hemoglobinu], sérová glukóza nalačno ≤ 160 mg/dl)
15. Antivirová terapie podle místní standardní péče v případě aktivní infekce hepatitidou B (HBV).
16. Schopnost porozumět a dodržovat požadavky protokolu a podepsaný informovaný souhlas
17. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo diafragmy se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu
18. Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné.
19. Subjekty musí souhlasit s provedením biopsie jater nádoru do 4 týdnů před zahájením léčby cabozantinibem, což umožní získání vzorku nádoru pro provedení korelačních studií.

Kritéria vyloučení:

1. Fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom
2. Radiační terapie (např. I-131 nebo Y-90) do 4 týdnů (2 týdny na ozařování kostních metastáz nebo léčbu radionuklidy do 6 týdnů od zahájení terapie) (subjekt je vyloučen, pokud existují nějaké klinicky významné pokračující komplikace z předchozí radiační terapie )
3. Předchozí léčba cabozantinibem
4. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu nejméně 3 měsíců před zahájením léčby. Vhodní jedinci musí být bez léčby kortikosteroidy v době zahájení léčby.
5. Současná antikoagulační léčba v terapeutických dávkách s antikoagulancii, jako je warfarin nebo látky příbuzné warfarinu, nízkomolekulární heparin (LMWH), trombin nebo inhibitory koagulačního faktoru X (FXa) nebo antiagregační látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a nízké dávky LMWH.

6. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů

   A. Kardiovaskulární poruchy včetně:

   i. Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční arytmie ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK > 150 mm Hg systolický nebo 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě iii. Cévní mozková příhoda (včetně TIA), infarkt myokardu nebo jiná ischemická příhoda během 6 měsíců před zahájením léčby iv. Tromboembolická příhoda do 3 měsíců před zahájením léčby. Subjekty s trombózou portálního/hepatálního vaskulatury přisuzované základnímu onemocnění jater a/nebo jaternímu nádoru jsou způsobilé

   b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

   i. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva, nitrobřišní absces během 6 měsíců před zahájením léčby iii. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby

   C. Velký chirurgický zákrok do 2 měsíců před zahájením léčby. Úplné zhojení po velké operaci musí nastat 1 měsíc před zahájením léčby. Úplné zhojení z drobného chirurgického zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) musí proběhnout nejméně 7 dní před zahájením léčby. Subjekty s klinicky relevantními komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné

   d. Kavitující plicní léze nebo endobronchiální onemocnění

   E. Léze napadající hlavní krevní cévu včetně, ale bez omezení na: plicní tepny nebo aorty. Subjekty s lézemi napadajícími portální vaskulaturu jsou způsobilé.

   F. Klinicky významné riziko krvácení včetně následujících 3 měsíců od zahájení léčby: hematurie, hematemeze, hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (> 2,5 ml) červené krve nebo jiné příznaky svědčící pro plicní krvácení nebo jiné významné krvácení v anamnéze, pokud není způsobeno vratné vnější faktory

   G. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

   i. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se známým syndromem získané imunodeficience (AIDS). Vhodné jsou subjekty s aktivní infekcí virem hepatitidy kontrolované antivirovou terapií.

   ii. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti iii. Malabsorpční syndrom iv. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza v. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu vi. Transplantace pevných orgánů v anamnéze

7. Subjekty s neléčenými nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Subjekty léčené adekvátní endoskopickou terapií (podle ústavních standardů) bez jakýchkoliv epizod recidivujícího GI krvácení vyžadujících transfuzi nebo hospitalizaci po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie jsou způsobilé.
8. Střední nebo těžký ascites. Všimněte si, že kontrolovaný ascites se stabilní dávkou diuretik v posledním měsíci je povolen.
9. Opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 7 dnů před zahájením léčby
10. Neschopnost polykat tablety
11. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků
12. Březí nebo kojící samice
13. Diagnóza jiné malignity do 2 let před zahájením léčby, s výjimkou povrchových kožních nádorů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které jsou považovány za vyléčené a neléčené systémovou terapií
14. Historie alergie na složky studovaného léku.
15. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
16. Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekční nemoc) nemoc
17. Neschopnost dodržovat omezení a zakázané činnosti/léčby.