Wielomodalne badanie prognostyczne obrazowania tętnicy szyjnej (CAMP).

TŁO I UZASADNIENIE

Udar jest najbardziej istotnym obciążeniem dla zdrowia, drugą najczęstszą przyczyną śmierci i trzecią przyczyną niepełnosprawności na świecie. Udar mózgu jest zaburzeniem heterogennym, w którego patogenezie zaangażowanych jest kilka mechanizmów chorobowych. Udar niedokrwienny stanowi 87% wszystkich przypadków udaru.

Cichy udar, zwykle definiowany jako ogniskowe hiperintensywne T2 > 3 mm z towarzyszącymi im hipointensywnymi T1 w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), występuje z częstością 10-15% i ma istotne znaczenie pod względem upośledzenia funkcji poznawczych i korelacji z jawnym klinicznie udarem. Cichy udar to zmiana niedokrwienna naczyń mózgowych (rzadziej krwotoczna) wykrywana za pomocą neuroobrazowania, takiego jak obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), która nie określa ostrych ogniskowych ubytków neurologicznych, ale powoduje uszkodzenie mózgu w nieświadomy sposób. Zazwyczaj cichy udar (SS) wpływa na regiony związane z różnymi procesami umysłowymi, regulacją nastroju i funkcjami poznawczymi, a zatem jest główną przyczyną naczyniowego upośledzenia funkcji poznawczych, które dotyka około jednej trzeciej osób w wieku powyżej 70 lat. Główną przyczyną SS jest choroba małych naczyń mózgowych związana ze starzeniem (i prawdopodobnie związaną z wiekiem sztywnością tętnic), prowadząca do leukoarajozy i zawałów lakunarnych, ale mogą być również zaangażowane zmiany mikrozatorowe spowodowane migotaniem przedsionków i zwężeniem tętnicy szyjnej.

Rozpoznanie udaru SS może być trudne. W wielu przypadkach pacjenci są diagnozowani dopiero długo po wystąpieniu udaru lub w przypadku postępujących zaburzeń poznawczych. Czasami strategiczne uszkodzenia w obszarach mózgu związanych z funkcjami poznawczymi, hipokampem lub wzgórzem, a częściej narastające obciążenie zmianami w czasie prowadzą do otępienia naczyniowego (VD). VD jest drugą najczęstszą postacią demencji po chorobie Alzheimera. Częstość występowania choroby wynosi około 5% w krajach zachodnich. Aktualne badania epidemiologiczne sugerują, że AF przyczynia się do pogorszenia funkcji poznawczych i otępienia niezależnie od przebytego udaru mózgu. Konieczne są dalsze prace w celu wyjaśnienia potencjalnych mechanizmów leżących u podstaw tego związku i potrzebne są lepiej zaprojektowane badania w celu zbadania możliwych korzyści poznawczych różnych opcji terapeutycznych u pacjentów z chorobą tętnic szyjnych. Potencjalnymi szlakami patofizjologicznymi łączącymi chorobę tętnic szyjnych ze spadkiem funkcji poznawczych są mikrozatorowość, ogólnoustrojowe zapalenie i hipoperfuzja mózgowa.

PROJEKT BADANIA Jest to jednoośrodkowe, prospektywne, podłużne badanie obserwacyjne. Jest to badanie typu non-profit, przyznane przez Regione Toscana - Bando Salute 2018.

Placówka Kwalifikujący się uczestnicy (patrz kryteria włączenia i wyłączenia poniżej) zostaną wybrani i zrekrutowani w warunkach ambulatoryjnych UO Cardiologia 1 - AOUP. Kryteria wykluczenia i włączenia zostaną ocenione zgodnie z wcześniejszą historią medyczną i badaniami obrazowymi uczestnika. Wszyscy uczestnicy zidentyfikowani jako kwalifikujący się otrzymają wszystkie niezbędne informacje o badaniu i podpiszą świadomą zgodę pod nadzorem głównego badacza. W przypadku zapisów dla każdego uczestnika zostanie przygotowany szczegółowy plan oceny badania, który ma być zintegrowany z egzaminami rutynowymi.

WYNIKI BADAŃ

Ocenione i przeanalizowane zostaną różne zmienne, w szczególności:

1. Wyjściowa ocena neurologiczna, psychologiczna i neurokognitywna 2. Wyjściowa ocena MRI mózgu 3. Angio-MRI do oceny zwężenia tętnicy szyjnej i charakterystyki tkanki blaszki miażdżycowej 4. Angio-TK do oceny zwężenia tętnicy szyjnej i charakterystyki blaszki 5. Wielobramkowe badanie dopplerowskie (MGD) Zwężenie tętnicy szyjnej

1. Ocena zwężenia tętnicy szyjnej
2. Analiza szybkości ścinania i separacji przepływu 6. Zaawansowane techniki ultradźwiękowe do oceny podatności płytki nazębnej i lokalnych właściwości mechanicznych

1. Ultrasonograficzne markery składu płytki nazębnej
2. Walidacja USG 3D do oceny ciężkości i morfologii zwężenia blaszki miażdżycowej tętnicy szyjnej

3. Dane z częstotliwości radiowej do oceny grubości czapeczki włóknistej, deformacji blaszki miażdżycowej oraz kształtu i sztywności lokalnej fali tętniczej

   1. Wyjściowa ocena neurologiczna, psychologiczna i neurokognitywna

      Każdy uczestnik zostanie oceniony na początku badania i po 2 latach obserwacji. Szczegółowa ocena pogorszenia funkcji poznawczych/otępienia zostanie przeprowadzona w następujący sposób:

      - Montrealska ocena poznawcza (MoCA).

      - Skupiając się bardziej na określonych funkcjach poznawczych i biorąc pod uwagę wyniki dwóch ostatnich badań (badanie Tromso – Mathiesen i in., 2004; Cheng i in., 2012) dotyczące bezobjawowego zwężenia tętnicy szyjnej, badacze ocenią również:

      • Pamięć robocza: Rozpiętość cyfr wstecz

      • Uwaga i szybkość psychomotoryczna: test tworzenia szlaków

      • Funkcjonowanie silnika: Test rowkowanej tablicy perforowanej

      • Pamięć: skojarzenia werbalne i wizualne
      • Złożona percepcja wzrokowo-przestrzenna: zmodyfikowany test złożonej figury
      • Inwentarz Handicapu Zawrotów głowy
      • Kwestionariusz informatora dotyczący spadku funkcji poznawczych u osób starszych
      • Całkowity czas oceny wyniesie około 30 minut.
   2. Wyjściowa ocena MRI mózgu Cichy zawał mózgu zostanie zdefiniowany jako ogniskowa hiperintensywność T2 > 3 mm z skorelowaną hipointensywnością T1 w MRI. Ta ocena zostanie połączona z badaniem kontrolnym w celu oceny występowania cichych udarów.
   3. Angio-MRI do oceny zwężenia tętnicy szyjnej i charakterystyki tkanki blaszki miażdżycowej. Angio-MRI tętnic szyjnych zostanie wykonany na początku badania i po dwuletniej obserwacji w celu scharakteryzowania blaszek miażdżycowych.
   4. Ocena angio-TK w celu oceny zwężenia tętnicy szyjnej i charakterystyki płytki miażdżycowej.

Ocena zwężenia światła i anatomii naczynia za pomocą środków kontrastowych. Wielorzędowa tomografia komputerowa pozwoli scharakteryzować zwapnienie blaszki miażdżycowej, owrzodzenia, grubość blaszki włóknistej, krwotok wewnątrzblaszkowy oraz obecność bogatych w lipidy nekrotycznych rdzeni, w oparciu o gęstość jednostek woksela Hounsfielda.

5. Multigate Doppler (MGD) Badanie zwężenia tętnicy szyjnej Uniwersytet w Pizie od dawna współpracuje z Wydziałem Inżynierii Informatycznej Uniwersytetu we Florencji w oparciu o zaawansowaną otwartą platformę ultradźwiękową (UlAOP) zapewniającą szczegółową reprezentację i kwantyfikację przepływu profil prędkości i szybkość ścinania ściany za pomocą wielu objętości próbek widma Dopplera (128) ustawionych prostopadle przez podłużną oś tętnicy.

a) Ocena zwężenia tętnicy szyjnej Dostosowana konfiguracja opracowana we Florencji zostanie wykorzystana do uzyskania uproszczonego profilu prędkości przepływu w tętnicy szyjnej wspólnej i wewnętrznej. Zbadana zostanie korelacja centralnej prędkości przepływu, szczytowej prędkości przepływu i rozkładu prędkości przepływu z ciężkością i kształtem zwężenia tętnicy szyjnej ocenianej za pomocą angio-TC.

b) Analiza szybkości ścinania ścian i separacji przepływu Poprzez przetwarzanie końcowe zbiorów danych MGD, szybkość ścinania ścian, wzorce prędkości przepływu oscylacyjnego i przepływy wsteczne zostaną oszacowane przy użyciu metody obliczeniowej dynamiki płynów (CFD).

6. Zaawansowane techniki ultrasonograficzne do oceny podatności blaszek miażdżycowych i lokalnych właściwości mechanicznych Po badaniu wyjściowym, w podgrupie uczestników zostanie powtórzone USG tętnic szyjnych i blaszek miażdżycowych za pomocą amerykańskiego systemu dostarczającego surowe dane o częstotliwości radiowej do analizy końcowej. Obrazy 2D zostaną wykorzystane do analizy charakterystyki tkanek; Zestawy danych RF zostaną wykorzystane do określenia grubości czapeczki włóknistej, miejscowej deformacji blaszki miażdżycowej, analizy konturu tętnicy z centralnym ciśnieniem pulsacyjnym.

1. Ultrasonograficzne markery składu blaszki miażdżycowej Charakterystyka płytki miażdżycowej tętnicy szyjnej zostanie przeprowadzona na obrazach 2D za pomocą dostosowanego oprogramowania, które zostało ostatnio zweryfikowane pod kątem immunohistochemii w ramach wspólnego badania nad cukrzycą w ramach 7PR.
2. Walidacja USG 3D w ocenie nasilenia i morfologii zwężenia blaszki miażdżycowej. Ocena objętości i kształtu blaszki miażdżycowej zostanie oceniona za pomocą dedykowanej sondy 3D u 50 uczestników. Po akwizycji zestawu danych 3D (w pełni zautomatyzowany przetwornik mechaniczny), w tym całkowitej objętości płytki nazębnej i maksymalnej redukcji powierzchni.

3. Dane o częstotliwości radiowej do oceny grubości czapeczki włóknistej, deformacji blaszki miażdżycowej oraz lokalnego kształtu fali tętniczej i sztywności Zestaw danych RF dostarczany przez systemy Esaote pozwoli oszacować rozciągliwość tętnicy szyjnej wspólnej oraz grubość i deformację czapeczki włóknistej blaszki miażdżycowej.

   7. Kontrolna ocena MRI mózgu To badanie zostanie przeprowadzone podczas 2-letniej obserwacji i połączone z badaniem wyjściowym, aby ocenić nowe incydenty. Cichy udar będzie podobnie definiowany jako ogniskowa hiperintensywność T2 > 3 mm z skorelowaną hipointensywnością T1 w MRI.

   8. Kontrolna ocena neurologiczna, psychologiczna i neurokognitywna Zostanie ona przeprowadzona z pełnym badaniem fizykalnym i użyciem dedykowanych skal do oceny objawów niemego udaru mózgu lub inwolucji mózgu, zgodnie z punktem 1.

ZARZĄDZANIE DANYMI Zbieranie danych Wszystkie wymienione powyżej zmienne zostaną bezpiecznie zapisane w formularzu opisu przypadku, zebrane i przechowywane, w tym niektóre kwestionariusze zgłaszane samodzielnie, tj. Inwentarz Upośledzeń Zawrotów głowy i Kwestionariusz Informatora dotyczący spadku funkcji poznawczych u osób starszych (IQCODE).

Zarządzanie danymi Wszystkie dane będą zarządzane zgodnie z ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych (RODO). Dedykowana platforma (Data Platform) w pełni zgodna z zasadami RODO i włoskim dekretem ustawodawczym nr. 196 z dnia 30.06.2003 zostanie opracowany. W celu zebrania danych uczestników zostaną wygenerowane cyfrowe i papierowe formularze opisów przypadków. Dane zostaną następnie przesłane na platformę danych w celu bezpiecznego przechowywania przy użyciu technologii chmurowych oraz poświadczeń i protokołów bezpiecznego dostępu (TLS / HTTPS). Zastosowane zostaną wszelkie niezbędne środki zapewniające pełną ochronę danych.

Pseudonimizacja będzie gwarantowana przez zabezpieczony kod alfanumeryczny, którego klucz będzie chroniony hasłem i dostępny tylko dla badaczy.

Przechowywanie danych Główny badacz będzie odpowiedzialny za gromadzenie danych, zarządzanie nimi, przechowywanie i pseudonimizację.

Analiza statystyczna Analiza korelacji i regresji zostanie przeprowadzona w sposób jedno- i wielowymiarowy, po korekcie na współliniowość. Analiza Blanda-Altmana oceni siłę predykcyjną i zgodność każdej metody dla określonych cech płytki nazębnej. Analiza regresji logistycznej, analiza regresji Coxa i analiza przeżycia zostaną przeprowadzone według różnych predyktorów, po określeniu wartości granicznych dla pojedynczych zmiennych ciągłych. Analiza przyrostowa (chi-kwadrat; reklasyfikacja netto) zostanie przeprowadzona w celu oceny zintegrowanej wartości połączonych (wieloobrazowych; rozpuszczalnych biomarkerów; klinicznych) metod. Przeprowadzona zostanie analiza między- i wewnątrz-obserwacyjna. Modele matematyczne łączące cechy wywodzące się ze wszystkich technik użytych do skonstruowania najlepszego modelu predykcyjnego udaru mózgu i rozwoju zaniku funkcji neurokognitywnych.

ASPEKTY ADMINISTRACYJNE Wsparcie finansowe badania Badanie będzie wspierane finansowo przez Regione Toscana, Bando Salute 2018. Regione Toscana nie będzie ingerować w naukowe zarządzanie badaniem. Trzy transze finansowe zostaną przyznane jak w przypadku umów formalnych (na początku badania, po 18 miesiącach, po 36 miesiącach lub po zakończeniu badania).

Względy etyczne Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z normami Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH/GCP) oraz wytycznymi etycznymi Deklaracji Helsińskiej. Rejestracja rozpocznie się dopiero po zatwierdzeniu protokołu przez lokalną Komisję Etyczną. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od każdego uczestnika przed rejestracją.

Uzyskanie świadomej zgody Każdy uczestnik zostanie dokładnie i szczegółowo poinformowany przez badaczy zaangażowanych w badanie w momencie rejestracji. Pisemna świadoma zgoda będzie wymagana dopiero po wyczerpującej dyskusji z uczestnikiem.

Żaden z badaczy biorących udział w badaniu nie ma finansowego konfliktu interesów.