Lo studio prognostico di imaging multimodale dell'arteria carotide (CAMP).

CONTESTO E RAZIONALE

L'ictus è un onere sanitario molto rilevante, la seconda causa di morte più comune e la terza causa di disabilità in tutto il mondo. L'ictus è una malattia eterogenea con diversi meccanismi patologici implicati nella sua patogenesi. L'ictus ischemico rappresenta l'87% di tutti i casi di ictus.

L'ictus silente, solitamente definito come iperintensità T2 focale >3 mm con ipointensità T1 correlate alla risonanza magnetica (MRI), ha un'incidenza riportata del 10-15% e un significato rilevante in termini di deterioramento cognitivo e correlazioni con l'ictus clinicamente conclamato. L'ictus silente è una lesione ischemica cerebrovascolare (meno frequentemente emorragica) rilevata mediante neuroimaging come la risonanza magnetica (MRI) che non determina deficit neurologici focali acuti ma provoca in modo inconsapevole un danno cerebrale. In genere, l'ictus silenzioso (SS) colpisce regioni associate a vari processi mentali, regolazione dell'umore e funzioni cognitive, e quindi è una delle principali cause di deterioramento cognitivo vascolare che colpisce circa un terzo degli individui di età superiore ai 70 anni. La malattia cerebrale dei piccoli vasi correlata all'invecchiamento (e possibilmente alla rigidità arteriosa correlata all'età) che porta a leucoaraiosi e infarti lacunari è una delle principali cause di SS, ma possono essere coinvolte anche lesioni microemboliche dovute a fibrillazione atriale e stenosi carotidea.

La diagnosi di ictus SS può essere difficile. In molti casi, i soggetti non vengono diagnosticati fino a molto tempo dopo che si è verificato un ictus o in caso di progressivo deterioramento cognitivo. Occasionalmente, lesioni strategiche in aree cerebrali correlate alla funzione cognitiva, l'ippocampo o il talamo e, più frequentemente, il carico lesionale incrementale nel tempo portano alla demenza vascolare (VD). VD è la seconda forma più comune di demenza dopo la malattia di Alzheimer. La prevalenza della malattia è di circa il 5% nei paesi occidentali. L'attuale ricerca epidemiologica suggerisce che la FA contribuisce al declino cognitivo e alla demenza indipendentemente da una storia di ictus. È necessario un ulteriore lavoro per chiarire i potenziali meccanismi alla base di questa associazione e sono necessari studi meglio progettati per esplorare i possibili benefici cognitivi delle diverse opzioni terapeutiche nei pazienti con malattia carotidea. I potenziali percorsi fisiopatologici che collegano la malattia carotidea al declino cognitivo sono la microembolia, l'infiammazione sistemica e l'ipoperfusione cerebrale.

DISEGNO DELLO STUDIO Questo è uno studio osservazionale monocentrico, prospettico, longitudinale. Si tratta di uno studio senza fini di lucro, concesso dalla Regione Toscana - Bando Salute 2018.

I partecipanti idonei (vedi criteri di inclusione ed esclusione di seguito) saranno selezionati e reclutati in ambito ambulatoriale dell'UO Cardiologia 1 - AOUP. I criteri di esclusione e inclusione saranno valutati in base alla precedente storia medica e ai test di imaging del partecipante. Tutti i partecipanti identificati come idonei riceveranno tutte le informazioni necessarie sullo studio e firmeranno il consenso informato sotto la supervisione del Principal Investigator. In caso di iscrizione, verrà predisposto un piano dettagliato per ciascun partecipante per programmare le valutazioni di studio da integrare con gli esami di routine.

RISULTATI DELLO STUDIO

Saranno valutate e analizzate diverse variabili, in particolare:

1. Valutazione neurologica, psicologica e neurocognitiva al basale 2. Valutazione RM cerebrale al basale 3. Angio-MRI per la valutazione della stenosi carotidea e caratterizzazione del tessuto della placca 4. Valutazione angio-TC per la valutazione della stenosi carotidea e caratterizzazione della placca 5. Multigate Doppler (MGD) Indagine su Stenosi dell'arteria carotidea

1. Valutazione della stenosi carotidea
2. Analisi della velocità di taglio della parete e della separazione del flusso 6. Tecniche ultrasoniche avanzate per la valutazione della vulnerabilità della placca e delle proprietà meccaniche locali

1. Marcatori ecografici della composizione della placca
2. Convalida dell'ecografia 3D per la valutazione della severità della stenosi della placca carotidea e della morfologia

3. Dati a radiofrequenza per la valutazione dello spessore del cappuccio fibroso, della deformazione della placca e della forma d'onda e rigidità arteriosa locale 7. Follow-up (2 anni) valutazione RM cerebrale 8. Follow-up (2 anni) valutazione neurologica, psicologica e neurocognitiva

   1. Valutazione neurologica, psicologica e neurocognitiva di base

      Ogni partecipante sarà valutato al basale e al follow-up di 2 anni. Verrà eseguita una valutazione dettagliata del declino cognitivo/demenza come dettagliato:

      - Valutazione cognitiva di Montreal (MoCA).

      - Adottando una maggiore attenzione su specifiche funzioni cognitive e seguendo i risultati di due studi recenti (The Tromso study - Mathiesen et al., 2004; Cheng et al., 2012) nella stenosi carotidea asintomatica, i ricercatori valuteranno anche:

      • Memoria di lavoro: Digit Span all'indietro

      • Attenzione e velocità psicomotoria: Trail Making Test

      • Funzionamento del motore: Grooved Pegboard Test

      • Memoria: associazione accoppiata verbale e visiva
      • Percezione visuospaziale complessa: test di figura complessa modificato
      • L'Inventario Dizziness Handicap
      • Il questionario dell'informatore sul declino cognitivo negli anziani
      • Il tempo totale di valutazione sarà di circa 30 minuti.
   2. Valutazione basale della risonanza magnetica cerebrale L'infarto cerebrale silente sarà definito come iperintensità T2 focale >3 mm con ipointensità T1 correlate alla risonanza magnetica. Questa valutazione sarà abbinata all'esame di follow-up, per valutare l'insorgenza di ictus silenziosi.
   3. Angio-MRI per la valutazione della stenosi carotidea e la caratterizzazione del tessuto della placca. L'angio-MRI delle arterie carotidi sarà eseguita al basale e dopo un follow-up di due anni per la caratterizzazione della placca carotidea.
   4. Valutazione angio-TC per la valutazione della stenosi carotidea e la caratterizzazione della placca.

Stima della stenosi del lume e dell'anatomia dei vasi con mezzi di contrasto. La TC multi-detettore caratterizzerà la calcificazione della placca, le ulcerazioni, lo spessore della placca fibrosa, l'emorragia intraplacca e la presenza di nuclei necrotici ricchi di lipidi, in base alla densità delle unità di Hounsfield del voxel.

5. Indagine Multigate Doppler (MGD) sulla stenosi dell'arteria carotidea L'Università di Pisa ha una collaborazione di lunga data con il Dipartimento di Ingegneria dell'Informazione dell'Università di Firenze, basata su una piattaforma aperta avanzata ad ultrasuoni (UlAOP) che fornisce una rappresentazione dettagliata e una quantificazione del flusso profilo di velocità e velocità di taglio della parete mediante più volumi campione Doppler spettrale (128) allineati perpendicolarmente attraverso l'asse arterioso longitudinale.

a) Valutazione della stenosi carotidea Una configurazione personalizzata sviluppata a Firenze sarà utilizzata per fornire un profilo di velocità di flusso semplificato nell'arteria carotide comune e interna. Verrà studiata la correlazione della velocità del flusso centrale, della velocità del flusso di picco e della distribuzione della velocità del flusso con la gravità e la forma della stenosi carotidea valutata mediante angio-TC.

b) Velocità di taglio della parete e analisi della separazione del flusso Mediante post-elaborazione di set di dati MGD, velocità di taglio della parete, modelli di velocità del flusso oscillatorio e flussi retrogradi saranno stimati utilizzando un approccio di fluidodinamica computazionale (CFD).

6. Tecniche ecografiche avanzate per la valutazione della vulnerabilità delle placche e delle proprietà meccaniche locali Dopo l'indagine di base, in un sottogruppo di partecipanti, l'indagine statunitense delle arterie e delle placche carotidi sarà ripetuta dal sistema statunitense fornendo dati grezzi a radiofrequenza per l'analisi post-elaborazione. Le immagini 2D saranno utilizzate per l'analisi di caratterizzazione dei tessuti; I set di dati RF saranno utilizzati per determinare lo spessore del cappuccio fibroso, la deformazione locale della placca, l'analisi dell'onda di contorno arteriosa con la pressione pulsatile centrale.

1. Marcatori ecografici della composizione della placca La caratterizzazione della placca carotidea sarà eseguita su immagini 2D mediante un software personalizzato recentemente validato contro l'immunoistochimica nell'ambito di uno studio collaborativo FP7 sul diabete.
2. Convalida dell'ecografia 3D per la valutazione della gravità e della morfologia della stenosi della placca carotidea La valutazione del volume e della forma della placca sarà valutata con una sonda 3D dedicata in 50 partecipanti. Dopo l'acquisizione di un set di dati 3D (trasduttore meccanico completamente automatizzato), incluso il volume totale della placca e la riduzione massima dell'area.

3. Dati a radiofrequenza per la valutazione dello spessore del cappuccio fibroso, della deformazione della placca e della forma d'onda e della rigidità arteriosa locale Il set di dati RF fornito dai sistemi Esaote consentirà di stimare la distensibilità della carotide comune e lo spessore e la deformazione del cappuccio fibroso della placca.

   7. Valutazione della risonanza magnetica cerebrale di follow-up Questo esame verrà eseguito al follow-up di 2 anni e abbinato all'esame di base, per valutare nuovi eventi incidenti. Analogamente, l'ictus silente sarà definito come iperintensità focale T2 >3 mm con ipointensità T1 correlate alla risonanza magnetica.

   8. Valutazione neurologica, psicologica e neurocognitiva di follow-up Questa sarà effettuata con un esame fisico completo e l'uso di scale dedicate per eseguire una valutazione dei segni di ictus silenzioso o involuzione cerebrale, come al punto 1.

GESTIONE DEI DATI Raccolta dei dati Tutte le variabili sopra elencate saranno riportate in modo sicuro sul modulo di segnalazione del caso, raccolte e archiviate, inclusi alcuni questionari auto-riportati, ovvero il Dizziness Handicap Inventory e il Questionario dell'informatore sul declino cognitivo negli anziani (IQCODE).

Gestione dei dati Tutti i dati saranno gestiti in conformità con il Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR). Una piattaforma dedicata (Data Platform) nel pieno rispetto della normativa GDPR e del D.Lgs. n. 196 del 30/06/2003. Verranno generati moduli di case report digitali e cartacei per raccogliere i dati dei partecipanti. I dati verranno quindi caricati sulla piattaforma dati per l'archiviazione sicura utilizzando tecnologie cloud e credenziali e protocolli di accesso protetti (TLS / HTTPS). Saranno applicate tutte le misure necessarie per garantire la piena protezione dei dati.

La pseudonimizzazione sarà garantita da un codice alfanumerico protetto, la cui chiave sarà protetta da password e disponibile solo per i ricercatori dello studio.

Archiviazione dei dati Il ricercatore principale sarà responsabile della raccolta, della gestione, dell'archiviazione e della pseudonimizzazione dei dati.

Analisi statistica L'analisi di correlazione e regressione sarà condotta in modo uni- e multivariato, previa correzione per collinearità. L'analisi Bland-Altman valuterà il potere predittivo e la concordanza di ciascun metodo per caratteristiche specifiche della placca. L'analisi di regressione logistica, l'analisi di regressione di Cox e l'analisi di sopravvivenza saranno eseguite secondo diversi predittori, previa determinazione dei valori di cut-off per le singole variabili continue. Verrà eseguita un'analisi incrementale (Chi-quadrato; Riclassificazione netta) per valutare il valore integrato dei metodi combinati (multi-imaging; biomarcatori solubili; clinici). Verrà eseguita un'analisi inter e intra-osservatore. Un modello matematico che combina le caratteristiche derivate da tutte le tecniche utilizzate per costruire il miglior modello predittivo dell'ictus e dello sviluppo del declino neurocognitivo.

ASPETTI AMMINISTRATIVI Sostegno finanziario allo studio Lo studio sarà sostenuto finanziariamente dalla Regione Toscana, Bando Salute 2018. Non ci sarà alcuna interferenza da parte della Regione Toscana sulla gestione scientifica dello studio. Saranno erogate tre tranche economiche come da accordi formali (all'inizio dello studio, a 18 mesi, a 36 mesi oa fine studio).

Considerazioni etiche Lo studio sarà condotto secondo le norme della Buona Pratica Clinica (ICH/GCP) e le linee guida etiche della Dichiarazione di Helsinki. Le iscrizioni inizieranno solo dopo l'approvazione del protocollo da parte del Comitato Etico locale. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da ciascun partecipante prima dell'iscrizione.

Acquisizione del consenso informato Ogni partecipante sarà attentamente e completamente informato dagli investigatori coinvolti nello studio al momento dell'arruolamento. Il consenso informato scritto sarà richiesto solo dopo una discussione approfondita con il partecipante.

Non ci sono conflitti di interessi finanziari per nessuno dei ricercatori coinvolti nello studio.