Carotid Artery Multi-modality Imaging Prognostic (CAMP) Study

BAKGRUND OCH BAKGRUND

Stroke är den mest relevanta hälsobördan, den näst vanligaste dödsorsaken och den tredje orsaken till funktionshinder i världen. Stroke är en heterogen sjukdom med flera sjukdomsmekanismer inblandade i dess patogenes. Ischemisk stroke står för 87 % av alla strokefall.

Tyst stroke, vanligtvis definierad som fokala T2-hyperintensiteter >3 mm med korrelativa T1-hypointensiteter vid magnetisk resonanstomografi (MRT), har en rapporterad incidens på 10-15 % och en relevant signifikans i termer av kognitiv funktionsnedsättning och korrelationer med kliniskt öppen stroke. Tyst stroke är en cerebrovaskulär ischemisk (mindre ofta hemorragisk) lesion som upptäcks genom neuroimaging såsom magnetisk resonanstomografi (MRT) som inte bestämmer akuta fokala neurologiska brister utan orsakar hjärnskador på ett omedvetet sätt. Vanligtvis påverkar tyst stroke (SS) regioner associerade med olika mentala processer, humörreglering och kognitiva funktioner, och är därför en ledande orsak till vaskulär kognitiv försämring som drabbar ungefär en tredjedel av individer över 70 år. Cerebral småkärlsjukdom relaterad till åldrande (och möjligen till åldersrelaterad arteriell stelhet) som leder till leukoarios och lakunära infarkter är en huvudorsak till SS, men även mikroemboliska lesioner på grund av förmaksflimmer och karotisstenos kan vara inblandade.

Diagnosen SS stroke kan vara utmanande. I många fall diagnostiseras försökspersoner inte förrän långt efter att en stroke inträffat eller vid progressiv kognitiv försämring. Ibland leder strategiska lesioner i cerebrala områden relaterade till kognitiv funktion, hippocampus eller thalamus, och, mer frekvent, inkrementell lesionsbelastning över tiden till vaskulär demens (VD). VD är den näst vanligaste formen av demens efter Alzheimers sjukdom. Prevalensen av sjukdomen är cirka 5 % i västländer. Aktuell epidemiologisk forskning tyder på att AF bidrar till kognitiv försämring och demens oberoende av en historia av stroke. Ytterligare arbete är motiverat för att klarlägga de potentiella mekanismerna bakom denna förening, och bättre utformade studier behövs för att utforska de möjliga kognitiva fördelarna med olika terapeutiska alternativ hos patienter med karotissjukdom. Potentiella patofysiologiska vägar som förbinder karotissjukdom med kognitiv försämring är mikroemboli, systemisk inflammation och cerebral hypoperfusion.

STUDIEDESIGN Detta är en monocenter, prospektiv, longitudinell, observationsstudie. Detta är en studie utan vinstsyfte, beviljad av Regione Toscana - Bando Salute 2018.

Inställning Kvalificerade deltagare (se kriterier för inkludering och uteslutning nedan) kommer att väljas ut och rekryteras i öppenvårdsmiljön för UO Cardiologia 1 - AOUP. Uteslutnings- och inklusionskriterier kommer att utvärderas enligt deltagarens tidigare medicinska historia och avbildningstester. Alla deltagare som identifieras som kvalificerade kommer att få all nödvändig information om studien och kommer att underteckna det informerade samtycket under överinseende av huvudutredaren. I händelse av registrering kommer en detaljerad plan att utarbetas för varje deltagare för att schemalägga studieutvärderingarna för att integreras med rutinundersökningarna.

STUDIRESULTAT

Olika variabler kommer att bedömas och analyseras, särskilt:

1. Baseline neurologisk, psykologisk och neurokognitiv utvärdering 2. Baseline hjärn-MRI-utvärdering 3. Angio-MRI för karotisstenosbedömning och plackvävnadskarakterisering 4. Angio-CT-utvärdering för karotisstenosbedömning och plackkarakterisering 5. Multigate Doppler (MGD) Utredning av Halsartärstenos

1. Karotisstenosbedömning
2. Analys av väggskjuvhastighet och flödesseparation 6. Avancerade ultraljudstekniker för bedömning av placksårbarhet och lokala mekaniska egenskaper

1. Ultraljudsmarkörer för plackkomposition
2. Validering av 3D-US för karotisplackstenos svårighetsgrad och morfologibedömning

3. Radiofrekvensdata för bedömning av fiberhöljets tjocklek, plackdeformation och lokal arteriell vågform och stelhet 7. Uppföljande (2-årig) hjärn-MRT-utvärdering 8. Uppföljning (2 år) neurologisk, psykologisk och neurokognitiv utvärdering

   1. Grundläggande neurologisk, psykologisk och neurokognitiv utvärdering

      Varje deltagare kommer att utvärderas vid baslinjen och vid 2-årsuppföljningen. En detaljerad bedömning av kognitiv försämring/demens kommer att utföras enligt följande:

      - Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

      - Genom att anta ett mer fokus på specifika kognitiva funktioner, och efter resultat från två nyligen genomförda studier (The Tromso study - Mathiesen et al., 2004; Cheng et al., 2012) i asymtomatisk karotisstenos, kommer utredarna också att bedöma:

      • Arbetsminne: Siffror bakåt

      • Uppmärksamhet och psykomotorisk hastighet: Trail Making Test

      • Motorns funktion: Test med räfflade pinnbrädor

      • Minne: Verbal och visuell parad association
      • Komplex visuospatial perception: Modifierad komplex figurtest
      • Inventeringen av yrselhandikapp
      • Informantenkäten om kognitiv försämring hos äldre
      • Den totala bedömningstiden kommer att vara cirka 30 minuter.
   2. Baslinjeutvärdering av hjärn-MR-utvärdering Tyst hjärninfarkt kommer att definieras som fokal T2-hyperintensitet >3 mm med korrelativa T1-hypointensiteter vid MRT. Denna utvärdering kommer att matchas med uppföljningsundersökningen för att bedöma förekomsten av tysta stroke.
   3. Angio-MRI för karotisstenosbedömning och plackvävnadskarakterisering. Angio-MRT av karotisartärer kommer att utföras vid baslinjen och efter en tvåårig uppföljning för karotisplackkarakterisering.
   4. Angio-CT-utvärdering för karotisstenosbedömning och plackkarakterisering.

Uppskattning av lumenstenos och kärlanatomi med kontrastmedel. CT med flera detektorrader kommer att karakterisera plackförkalkning, sårbildning, fibrös placktjocklek, intraplackblödning och närvaron av lipidrika nekrotiska kärnor, baserat på voxel Hounsfield-enheters densitet.

5. Multigate Doppler (MGD) undersökning av halsartärstenos Universitetet i Pisa har ett långvarigt samarbete med Institutionen för informationsteknik vid Florens universitet, baserat på en ultraljuds avancerad öppen plattform (UlAOP) som ger en detaljerad representation och kvantifiering av flödet hastighetsprofil och väggskjuvhastighet med hjälp av multipla spektrala Dopplerprovvolymer (128) inriktade vinkelrätt genom den längsgående artäraxeln.

a) Karotisstenosbedömning En skräddarsydd konfiguration utvecklad i Florens kommer att användas för att ge en förenklad flödeshastighetsprofil i gemensamma och inre halspulsåder. Korrelationen mellan central flödeshastighet, toppflödeshastighet och flödeshastighetsfördelning med svårighetsgraden och formen av karotisstenos som bedömts med angio-TC kommer att undersökas.

b) Analys av väggskjuvhastighet och flödesseparation Genom efterbearbetning av MGD-datauppsättningar kommer väggskjuvhastighet, mönster för oscillerande flödeshastighet och retrograda flöden att uppskattas med hjälp av en beräkningsmetod för fluiddynamik (CFD).

6. Avancerade ultraljudstekniker för bedömning av placksårbarhet och lokala mekaniska egenskaper. Efter baslinjeundersökningen, i en undergrupp av deltagare, kommer den amerikanska undersökningen av halspulsåder och plack att upprepas av amerikanska system som tillhandahåller radiofrekvensrådata för efterbearbetningsanalys. 2D-bilder kommer att utnyttjas för analys av vävnadskarakterisering; RF-datauppsättningar kommer att användas för att bestämma fiberlockets tjocklek, lokal plackdeformation, arteriell konturvåganalys med centralt pulserande tryck.

1. Ultraljudsmarkörer för placksammansättning Karotiserande plackkarakterisering kommer att utföras på 2D-bilder med hjälp av en skräddarsydd programvara som nyligen validerats mot immunhistokemi inom ramen för en FP7-studie om diabetes.
2. Validering av 3D UL för karotisplackstenos svårighetsgrad och morfologibedömning Plackvolym och formbedömning kommer att bedömas med en dedikerad 3D-sond hos 50 deltagare. Efter förvärv av en 3D-datauppsättning (Fully Automated Mechanical Transducer), inklusive total plackvolym och maximal areaminskning.

3. Radiofrekvensdata för bedömning av fiberlockets tjocklek, plackdeformation och lokal arteriell vågform och styvhet RF-datauppsättningen som tillhandahålls av Esaote-systemen kommer att möjliggöra uppskattning av vanlig carotis utvidgning och plackfibrös caps tjocklek och deformation.

   7. Uppföljande hjärn-MRT-utvärdering Denna undersökning kommer att utföras vid 2-årsuppföljningen och matchas med baslinjeundersökningen, för att bedöma nya incidenthändelser. Tyst stroke kommer på liknande sätt att definieras som fokal T2 hyperintensitet >3 mm med korrelativa T1 hypointensiteter vid MRT.

   8. Uppföljande neurologisk, psykologisk och neurokognitiv utvärdering Detta kommer att göras med en fullständig fysisk undersökning och användning av dedikerade skalor för att utföra en utvärdering av tecken på tyst stroke eller cerebral involution, enligt punkt 1.

DATAHANTERING Datainsamling Alla variabler listade ovan kommer säkert att rapporteras på fallrapportformuläret, samlas in och lagras, inklusive några självrapporterade frågeformulär, t.ex. yrselhandikappinventeringen och informantenkäten om kognitiv nedgång hos äldre (IQCODE).

Datahantering All data kommer att hanteras i enlighet med den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR). En dedikerad plattform (Data Platform) i full överensstämmelse med GDPR-reglerna och det italienska lagstiftningsdekretet nr. 196 daterad 2003-06-30 kommer att utvecklas. Digitala och pappersbaserade fallrapportformulär kommer att genereras för att samla in deltagarnas data. Data kommer sedan att laddas upp på dataplattformen för säker lagring med hjälp av molnteknik och säkrade åtkomstuppgifter och protokoll (TLS / HTTPS). Alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa fullständigt skydd av data kommer att tillämpas.

Pseudonymisering kommer att garanteras av en säker alfanumerisk kod, vars nyckel kommer att vara lösenordsskyddad och endast tillgänglig för studiens utredare.

Datalagring Huvudutredaren kommer att ansvara för datainsamling, hantering, lagring och pseudonymisering.

Statistisk analys Korrelations- och regressionsanalys kommer att utföras på uni- och multivariat sätt, efter korrigering för kollinearitet. Bland-Altman Analysis kommer att bedöma den prediktiva kraften och överensstämmelsen för varje metod för specifika plackegenskaper. Logistisk regressionsanalys, Cox regressionsanalys och överlevnadsanalys kommer att utföras enligt olika prediktorer, efter bestämning av gränsvärden för enstaka kontinuerliga variabler. Inkrementell analys (Chi-square; Netto omklassificering) kommer att utföras för att bedöma det integrerade värdet av kombinerade (multiavbildning; lösliga biomarkörer; kliniska) metoder. Inter- och intra-observatörsanalys kommer att utföras. En matematisk modell som kombinerar funktionerna från alla de tekniker som används för att konstruera den bästa modellen som förutsäger stroke och utvecklingen av neurokognitiv nedgång.

ADMINISTRATIVA ASPEKTER Studie ekonomiskt stöd Studien kommer att stödjas ekonomiskt av Regione Toscana, Bando Salute 2018. Det kommer inte att finnas någon inblandning från Regione Toscana på den vetenskapliga förvaltningen av studien. Tre finansiella delbetalningar kommer att ges som för formella avtal (i början av studien, vid 18 månader, vid 36 månader eller avslutande av studien).

Etiska överväganden Studien kommer att genomföras i enlighet med normerna för god klinisk praxis (ICH/GCP) och enligt de etiska riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen. Registreringen startar först efter att protokollet har godkänts av den lokala etiska kommittén. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från varje deltagare före registreringen.

Inhämtning av informerat samtycke Varje deltagare kommer att informeras noggrant och grundligt av de utredare som är involverade i studien vid tidpunkten för registreringen. Skriftligt informerat samtycke kommer att begäras först efter en omfattande diskussion med deltagaren.

Det finns inga ekonomiska intressekonflikter för någon av de utredare som är inblandade i studien.