The Carotid Artery Multi-modality Imaging Prognostic Study (CAMP).

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ

Cévní mozková příhoda je nejvýznamnější zdravotní zátěží, celosvětově druhou nejčastější příčinou úmrtí a třetí příčinou invalidity. Cévní mozková příhoda je heterogenní onemocnění s několika mechanismy onemocnění, které se podílejí na její patogenezi. Ischemická cévní mozková příhoda představuje 87 % všech případů cévní mozkové příhody.

Tichá cévní mozková příhoda, obvykle definovaná jako fokální hyperintenzity T2 > 3 mm s korelativními hypointenzitami T1 při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), má uváděnou incidenci 10–15 % a relevantní význam z hlediska kognitivní poruchy a korelace s klinicky zjevnou cévní mozkovou příhodou. Tichá mozková příhoda je cerebrovaskulární ischemická (méně často hemoragická) léze detekovaná neurozobrazováním, jako je magnetická rezonance (MRI), která neurčuje akutní fokální neurologické deficity, ale způsobuje poškození mozku nevědomým způsobem. Tichá mrtvice (SS) typicky postihuje oblasti spojené s různými mentálními procesy, regulací nálady a kognitivními funkcemi, a proto je hlavní příčinou vaskulárního kognitivního poškození, které postihuje asi jednu třetinu jedinců starších 70 let. Onemocnění malých cév mozku související se stárnutím (a možná s věkem související ztuhlostí tepen) vedoucí k leukoaraióze a lakunárním infarktům je hlavní příčinou SS, ale mohou se na něm podílet i mikroembolické léze způsobené fibrilací síní a karotidovou stenózou.

Diagnóza SS cévní mozkové příhody může být náročná. V mnoha případech jsou subjekty diagnostikovány až dlouho poté, co dojde k mrtvici nebo v případě progresivního kognitivního poškození. Strategické léze v cerebrálních oblastech související s kognitivní funkcí, hipokampem nebo thalamem a častěji inkrementální zatížení lézí v průběhu času vedou k vaskulární demenci (VD). VD je po Alzheimerově chorobě druhou nejčastější formou demence. Prevalence onemocnění je v západních zemích asi 5 %. Současný epidemiologický výzkum naznačuje, že FS přispívá k poklesu kognitivních funkcí a demenci nezávisle na anamnéze mrtvice. Je zapotřebí další práce na objasnění potenciálních mechanismů, které jsou základem této asociace, a jsou zapotřebí lépe navržené studie k prozkoumání možných kognitivních přínosů různých terapeutických možností u pacientů s onemocněním karotid. Potenciálními patofyziologickými cestami spojujícími karotidové onemocnění s kognitivním poklesem jsou mikroembolie, systémový zánět a mozková hypoperfuze.

NÁVRH STUDIE Toto je monocentrická, prospektivní, longitudinální, observační studie. Toto je nezisková studie udělená Regione Toscana - Bando Salute 2018.

Nastavení Způsobilí účastníci (viz kritéria pro zařazení a vyloučení níže) budou vybráni a přijati v ambulantním prostředí UO Cardiologia 1 - AOUP. Kritéria vyloučení a zařazení budou hodnocena podle předchozí anamnézy a zobrazovacích testů účastníka. Všichni účastníci určení jako způsobilí obdrží všechny potřebné informace o studii a pod dohledem hlavního zkoušejícího podepíší informovaný souhlas. V případě zápisu bude pro každého účastníka připraven podrobný plán, jak naplánovat hodnocení studie, která budou integrována s rutinními zkouškami.

VÝSLEDKY STUDIA

Budou posuzovány a analyzovány různé proměnné, zejména:

1. Základní neurologické, psychologické a neurokognitivní vyšetření 2. Základní vyšetření MRI mozku 3. Angio-MRI pro hodnocení karotidové stenózy a charakterizaci plakové tkáně 4. Angio-CT hodnocení pro hodnocení karotické stenózy a charakterizaci plaku 5. Multigate Doppler (MGD) Vyšetření Stenóza krční tepny

1. Hodnocení stenózy karotidy
2. Analýza smykové rychlosti stěny a průtokové separační analýzy 6. Pokročilé ultrazvukové techniky pro hodnocení zranitelnosti plaku a lokálních mechanických vlastností

1. Ultrasonografické markery složení plaku
2. Validace 3D US pro hodnocení závažnosti stenózy karotického plaku a hodnocení morfologie

3. Radiofrekvenční data pro hodnocení tloušťky vláknitého uzávěru, deformace plátu a lokálního tvaru tepenné vlny a tuhosti 7. Následné (2 roky) vyšetření mozku MRI 8. Následné (2 roky) neurologické, psychologické a neurokognitivní vyšetření

   1. Základní neurologické, psychologické a neurokognitivní hodnocení

      Každý účastník bude hodnocen na začátku a na 2letém sledování. Podrobné hodnocení kognitivního poklesu/demence bude provedeno takto:

      - Montrealské kognitivní hodnocení (MoCA).

      - Přijetím většího zaměření na specifické kognitivní funkce a na základě výsledků dvou nedávných studií (studie Tromso - Mathiesen et al., 2004; Cheng et al., 2012) u asymptomatické karotidové stenózy vyšetřovatelé také posoudí:

      • Pracovní paměť: Backward Digit Span

      • Pozornost a psychomotorická rychlost: Trail Making Test

      • Fungování motoru: Test drážkované desky

      • Paměť: Verbální a vizuální párová asociace
      • Komplexní visuoprostorové vnímání: Modifikovaný test komplexní postavy
      • Inventář postižení závratěmi
      • Dotazník informátorů o kognitivním úpadku u starších osob
      • Celková doba hodnocení bude cca 30 minut.
   2. Základní vyšetření mozku MRI MRI Tichý mozkový infarkt bude definován jako fokální T2 hyperintenzita > 3 mm s korelativními T1 hypointenzitami na MRI. Toto hodnocení bude spojeno s následným vyšetřením k posouzení výskytu tichých mozkových příhod.
   3. Angio-MRI pro hodnocení stenózy karotidy a charakterizaci tkáně plaku. Angio-MRI karotických tepen bude provedena na začátku a po dvouletém sledování pro charakterizaci karotického plaku.
   4. Angio-CT hodnocení pro hodnocení stenózy karotidy a charakterizaci plaku.

Odhad stenózy lumen a anatomie cévy pomocí kontrastních látek. Vícedetektorové CT bude charakterizovat kalcifikaci plaku, ulcerace, tloušťku fibrózního plaku, krvácení uvnitř plaku a přítomnost nekrotických jader bohatých na lipidy na základě hustoty voxelových Hounsfieldových jednotek.

5. Multigate Doppler (MGD) Vyšetřování stenózy karotidové tepny Univerzita v Pise dlouhodobě spolupracuje s Katedrou informačního inženýrství Florentské univerzity na základě ultrazvukové pokročilé otevřené platformy (UlAOP), která poskytuje podrobné zobrazení a kvantifikaci průtoku rychlostního profilu a smykové rychlosti stěny pomocí vícenásobných spektrálních dopplerovských objemů vzorku (128) zarovnaných kolmo podél podélné arteriální osy.

a) Hodnocení stenózy karotidy K zajištění zjednodušeného profilu rychlosti proudění v společné a vnitřní karotidě bude použita přizpůsobená konfigurace vyvinutá ve Florencii. Bude zkoumána korelace centrální rychlosti toku, maximální rychlosti toku a distribuce rychlosti toku se závažností a tvarem stenózy karotidy, jak je hodnocena angio-TC.

b) Analýza smykové rychlosti stěny a analýzy separace toku Následným zpracováním datových souborů MGD bude rychlost smyku stěny, oscilační průběhy rychlosti toku a retrográdní toky odhadnuty pomocí přístupu výpočetní dynamiky tekutin (CFD).

6. Pokročilé ultrazvukové techniky pro hodnocení zranitelnosti plaku a lokálních mechanických vlastností Po základním vyšetření bude u podskupiny účastníků zopakováno americké vyšetření karotických arterií a plaků americkým systémem poskytujícím nezpracovaná radiofrekvenční data pro analýzu po zpracování. 2D snímky budou využity pro analýzu charakterizace tkání; RF-datasety budou použity k určení tloušťky vláknitého uzávěru, lokální deformace plátu, analýzy kontury tepen s centrálním pulzačním tlakem.

1. Ultrasonografické markery složení plaku Charakterizace karotidového plaku bude provedena na 2D snímcích pomocí přizpůsobeného softwaru nedávno validovaného proti imunohistochemii v rámci kolaborativní studie 7. RP o diabetu.
2. Validace 3D US pro hodnocení závažnosti stenózy karotického plátu a morfologie Hodnocení objemu a tvaru plátu bude hodnoceno pomocí speciální 3D sondy u 50 účastníků. Po získání 3D datové sady (Plně automatizovaný mechanický převodník), včetně celkového objemu plaku a maximálního zmenšení plochy.

3. Radiofrekvenční data pro posouzení tloušťky vazivového uzávěru, deformace plaku a lokálního tvaru arteriální vlny a tuhosti Soubor RF dat poskytovaný systémy Esaote umožní odhadnout roztažitelnost společné karotidy a tloušťku a deformaci vláknitého uzávěru plaku.

   7. Následné vyšetření mozku MRI Toto vyšetření bude provedeno při 2letém sledování a bude porovnáno se základním vyšetřením, aby se vyhodnotily nové příhody. Tichý iktus bude podobně definován jako fokální T2 hyperintenzita > 3 mm s korelativními T1 hypointenzitami na MRI.

   8. Následné neurologické, psychologické a neurokognitivní vyhodnocení Toto bude provedeno kompletním fyzikálním vyšetřením a použitím vyhrazených škál k provedení hodnocení známek tiché mrtvice nebo mozkové involuce, jak je uvedeno v bodu 1.

SPRÁVA DAT Sběr dat Všechny výše uvedené proměnné budou bezpečně hlášeny na formuláři kazuistiky, shromážděny a uloženy, včetně některých dotazníků, které si sami nahlásili, tj. inventář hendikepu závratě a dotazník informátora o kognitivním poklesu u starších osob (IQCODE).

Správa dat Všechna data budou spravována v souladu s obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR). Dedikovaná platforma (Data Platform) plně v souladu s pravidly GDPR a italským legislativním nařízením č. 196 ze dne 30. 6. 2003. Za účelem sběru dat účastníků budou generovány digitální a papírové formuláře případových zpráv. Data budou poté nahrána na datovou platformu pro bezpečné uložení pomocí cloudových technologií a pověření a protokolů pro zabezpečený přístup (TLS / HTTPS). Budou uplatněna všechna nezbytná opatření k zajištění plné ochrany údajů.

Pseudonymizace bude zaručena zabezpečeným alfanumerickým kódem, jehož klíč bude chráněn heslem a dostupný pouze řešitelům studie.

Ukládání dat Hlavní řešitel bude odpovědný za sběr, správu, ukládání a pseudonymizaci dat.

Statistická analýza Korelační a regresní analýza bude provedena jednorozměrným a vícerozměrným způsobem po korekci na kolinearitu. Bland-Altmanova analýza vyhodnotí prediktivní sílu a shodu každé metody pro specifické rysy plaku. Logistická regresní analýza, Coxova regresní analýza a analýza přežití budou provedeny podle různých prediktorů po stanovení hraničních hodnot pro jednotlivé spojité proměnné. Bude provedena přírůstková analýza (Chí-kvadrát; čistá reklasifikace) za účelem posouzení integrované hodnoty kombinovaných (vícenásobné zobrazení; rozpustné biomarkery; klinické) metod. Bude provedena inter- a intra-pozorovatelská analýza. Matematické modely kombinující rysy odvozené ze všech technik používaných ke konstrukci nejlepšího modelu predikujícího mrtvici a rozvoj neurokognitivního poklesu.

ADMINISTRATIVNÍ ASPEKTY Finanční podpora studia Studie bude finančně podpořena Regione Toscana, Bando Salute 2018. Regione Toscana nebude zasahovat do vědeckého řízení studie. Budou poskytnuty tři finanční tranše jako u formálních dohod (na začátku studia, po 18 měsících, po 36 měsících nebo ukončení studia).

Etická hlediska Studie bude provedena v souladu s normami správné klinické praxe (ICH/GCP) a etickými pokyny Helsinské deklarace. Registrace bude zahájena až po schválení protokolu místní etickou komisí. Před registrací bude od každého účastníka získán písemný informovaný souhlas.

Získávání informovaného souhlasu Každý účastník bude v době registrace pečlivě a důkladně informován zkoušejícími zapojenými do studie. Písemný informovaný souhlas bude vyžadován až po komplexní diskusi s účastníkem.

U žádného z vyšetřovatelů zapojených do studie neexistuje žádný finanční střet zájmů.