Die Carotis Artery Multi-Modality Imaging Prognostic (CAMP)-Studie

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG

Der Schlaganfall ist eine der wichtigsten Gesundheitsbelastungen, die zweithäufigste Todesursache und die dritthäufigste Ursache für Behinderungen weltweit. Der Schlaganfall ist eine heterogene Erkrankung, an deren Pathogenese mehrere Krankheitsmechanismen beteiligt sind. Der ischämische Schlaganfall macht 87 % aller Schlaganfälle aus.

Stiller Schlaganfall, normalerweise definiert als fokale T2-Hyperintensitäten > 3 mm mit korrelativen T1-Hypointensitäten in der Magnetresonanztomographie (MRT), hat eine berichtete Inzidenz von 10-15 % und eine relevante Bedeutung in Bezug auf kognitive Beeinträchtigung und Korrelationen mit klinisch manifestem Schlaganfall. Stiller Schlaganfall ist eine zerebrovaskuläre ischämische (seltener hämorrhagische) Läsion, die durch bildgebende Verfahren wie Magnetresonanztomographie (MRT) erkannt wird und keine akuten fokalen neurologischen Defizite feststellt, sondern auf unbewusste Weise zerebrale Schäden verursacht. Typischerweise betrifft ein stiller Schlaganfall (SS) Regionen, die mit verschiedenen mentalen Prozessen, Stimmungsregulation und kognitiven Funktionen verbunden sind, und ist daher eine der Hauptursachen für vaskuläre kognitive Beeinträchtigungen, die etwa ein Drittel der Personen über 70 Jahren betreffen. Eine altersbedingte zerebrale Erkrankung der kleinen Gefäße (und möglicherweise eine altersbedingte Arteriensteifigkeit), die zu Leukoaraiose und lakunären Infarkten führt, ist eine Hauptursache für SS, aber auch mikroembolische Läsionen aufgrund von Vorhofflimmern und Karotisstenose können beteiligt sein.

Die Diagnose eines SS-Schlaganfalls kann schwierig sein. In vielen Fällen werden Patienten erst lange nach einem Schlaganfall oder bei fortschreitender kognitiver Beeinträchtigung diagnostiziert. Gelegentlich führen strategische Läsionen in zerebralen Bereichen im Zusammenhang mit der kognitiven Funktion, dem Hippocampus oder dem Thalamus und häufiger eine zunehmende Läsionslast im Laufe der Zeit zu vaskulärer Demenz (VD). VD ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste Demenzform. Die Prävalenz der Krankheit liegt in den westlichen Ländern bei etwa 5 %. Die aktuelle epidemiologische Forschung deutet darauf hin, dass Vorhofflimmern unabhängig von einem Schlaganfall in der Vorgeschichte zu kognitivem Verfall und Demenz beiträgt. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um die potenziellen Mechanismen aufzuklären, die diesem Zusammenhang zugrunde liegen, und es sind besser konzipierte Studien erforderlich, um die möglichen kognitiven Vorteile verschiedener Therapieoptionen bei Patienten mit Karotiserkrankungen zu untersuchen. Mögliche pathophysiologische Wege, die Karotiserkrankungen mit kognitivem Verfall verbinden, sind Mikroembolien, systemische Entzündungen und zerebrale Hypoperfusion.

STUDIENDESIGN Dies ist eine monozentrische, prospektive Längsschnitt-Beobachtungsstudie. Dies ist eine gemeinnützige Studie, die von der Regione Toscana - Bando Salute 2018 gewährt wurde.

Setting Geeignete Teilnehmer (siehe Einschluss- und Ausschlusskriterien unten) werden im ambulanten Setting des UO Cardiologia 1 – AOUP ausgewählt und rekrutiert. Ausschluss- und Einschlusskriterien werden anhand der Vorgeschichte und der bildgebenden Verfahren des Teilnehmers bewertet. Alle als geeignet identifizierten Teilnehmer erhalten alle notwendigen Informationen über die Studie und unterschreiben die Einverständniserklärung unter der Aufsicht des Hauptprüfarztes. Im Falle einer Immatrikulation wird für jeden Teilnehmer ein detaillierter Plan erstellt, um die in die Routineprüfungen integrierten Studienauswertungen zu terminieren.

STUDIENERGEBNISSE

Verschiedene Variablen werden bewertet und analysiert, insbesondere:

1. Neurologische, psychologische und neurokognitive Ausgangsbewertung 2. Ausgangs-MRT-Bewertung des Gehirns 3. Angio-MRT zur Karotisstenose-Beurteilung und Plaque-Gewebecharakterisierung 4. Angio-CT-Bewertung zur Karotisstenose-Beurteilung und Plaque-Charakterisierung 5. Multigate-Doppler (MGD) Untersuchung von Karotisstenose

1. Beurteilung der Karotisstenose
2. Wandscherraten- und Strömungsablösungsanalyse 6. Fortgeschrittene Ultraschalltechniken zur Plaqueanfälligkeit und zur Bewertung lokaler mechanischer Eigenschaften

1. Ultraschallmarker der Plaquezusammensetzung
2. Validierung von 3D-US für die Bewertung des Schweregrads der Carotis-Plaque-Stenose und der Morphologie

3. Hochfrequenzdaten zur Beurteilung der Dicke der fibrösen Kappe, der Plaqueverformung und der lokalen arteriellen Wellenform und Steifigkeit 7. Follow-up (2 Jahre) Gehirn-MRT-Bewertung 8. Follow-up (2 Jahre) neurologische, psychologische und neurokognitive Bewertung

   1. Grundlegende neurologische, psychologische und neurokognitive Bewertung

      Jeder Teilnehmer wird zu Studienbeginn und bei der 2-Jahres-Follow-up-Studie evaluiert. Eine detaillierte Bewertung des kognitiven Verfalls/der Demenz wird wie folgt durchgeführt:

      - Kognitive Bewertung von Montreal (MoCA).

      - Mit einem stärkeren Fokus auf spezifische kognitive Funktionen und den Ergebnissen zweier kürzlich durchgeführter Studien (The Tromso study - Mathiesen et al., 2004; Cheng et al., 2012) bei asymptomatischer Karotisstenose werden die Prüfärzte auch Folgendes bewerten:

      • Arbeitsspeicher: Backward Digit Span

      • Aufmerksamkeit und psychomotorische Geschwindigkeit: Trail Making Test

      • Motorische Funktion: Grooved Pegboard Test

      • Gedächtnis: Verbale und visuelle gepaarte Assoziation
      • Komplexe visuell-räumliche Wahrnehmung: Modified Complex Figure Test
      • Das Schwindel-Handicap-Inventar
      • Der Fragebogen für Informanten zum kognitiven Rückgang bei älteren Menschen
      • Die gesamte Bewertungszeit beträgt etwa 30 Minuten.
   2. Baseline-MRT-Bewertung des Gehirns Ein stiller Hirninfarkt wird als fokale T2-Hyperintensität > 3 mm mit korrelativen T1-Hypointensitäten im MRT definiert. Diese Auswertung wird mit der Nachuntersuchung abgeglichen, um das Auftreten von stillen Schlaganfällen zu beurteilen.
   3. Angio-MRT zur Beurteilung der Karotisstenose und Charakterisierung des Plaquegewebes. Angio-MRT der Halsschlagadern wird zu Studienbeginn und nach einer zweijährigen Nachuntersuchung zur Charakterisierung der Halsschlagadern durchgeführt.
   4. Angio-CT-Auswertung zur Karotisstenose-Beurteilung und Plaque-Charakterisierung.

Abschätzung der Lumenstenose und Gefäßanatomie mit Kontrastmitteln. Multi-Detektor-Zeilen-CT charakterisiert Plaque-Verkalkung, Ulzerationen, fibröse Plaque-Dicke, Intra-Plaque-Blutungen und das Vorhandensein von lipidreichen nekrotischen Kernen, basierend auf der Dichte von Voxel-Hounsfield-Einheiten.

5. Multigate-Doppler (MGD)-Untersuchung der Halsschlagaderstenose Die Universität Pisa pflegt eine langjährige Zusammenarbeit mit dem Department of Informational Engineering der Universität Florenz, basierend auf einer fortschrittlichen offenen Ultraschallplattform (UlAOP), die eine detaillierte Darstellung und Quantifizierung des Flusses ermöglicht Geschwindigkeitsprofil und Wandschergeschwindigkeit mittels mehrerer spektraler Doppler-Abtastvolumina (128), die senkrecht durch die arterielle Längsachse ausgerichtet sind.

a) Bewertung der Karotisstenose Eine in Florenz entwickelte kundenspezifische Konfiguration wird verwendet, um ein vereinfachtes Strömungsgeschwindigkeitsprofil in der Arteria carotis communis und interna zu liefern. Die Korrelation von zentraler Flussgeschwindigkeit, maximaler Flussgeschwindigkeit und Flussgeschwindigkeitsverteilung mit dem Schweregrad und der Form der Carotisstenose, wie sie durch Angio-TC beurteilt wird, wird untersucht.

b) Wandschergeschwindigkeit und Strömungsablösungsanalyse Durch Nachbearbeitung von MGD-Datensätzen werden Wandschergeschwindigkeit, oszillierende Strömungsgeschwindigkeitsmuster und rückläufige Strömungen unter Verwendung eines numerischen Strömungsdynamik (CFD)-Ansatzes geschätzt.

6. Fortgeschrittene Ultraschalltechniken zur Plaqueanfälligkeit und Bewertung lokaler mechanischer Eigenschaften Nach der Basisuntersuchung wird bei einer Untergruppe von Teilnehmern die US-Untersuchung der Halsschlagadern und Plaques durch ein US-System wiederholt, das Hochfrequenz-Rohdaten für die Nachbearbeitungsanalyse bereitstellt. 2D-Bilder werden für die Gewebecharakterisierungsanalyse genutzt; HF-Datensätze werden verwendet, um die Dicke der fibrösen Kappe, die lokale Plaquedeformation und die arterielle Konturwellenanalyse mit zentralem pulsierendem Druck zu bestimmen.

1. Ultraschallmarker der Plaque-Zusammensetzung Die Karotis-Plaque-Charakterisierung wird anhand von 2D-Bildern mit Hilfe einer angepassten Software durchgeführt, die kürzlich im Zusammenhang mit einer FP7-Verbundstudie zu Diabetes anhand der Immunhistochemie validiert wurde.
2. Validierung von 3D-US für die Bewertung des Schweregrads und der Morphologie der Carotis-Plaque-Stenose Die Bewertung des Volumens und der Form der Plaque wird mit einer speziellen 3D-Sonde bei 50 Teilnehmern bewertet. Nach Aufnahme eines 3D-Datensatzes (Fully Automated Mechanical Transducer), einschließlich Plaque-Gesamtvolumen und maximaler Flächenreduktion.

3. Hochfrequenzdaten zur Beurteilung der Faserkappendicke, Plaqueverformung und der lokalen arteriellen Wellenform und Steifigkeit Der von den Esaote-Systemen bereitgestellte HF-Datensatz ermöglicht eine Schätzung der gemeinsamen Karotisdehnbarkeit und der Plaquefaserkappendicke und -verformung.

   7. Follow-up Gehirn-MRT-Evaluierung Diese Untersuchung wird bei der 2-Jahres-Follow-up durchgeführt und mit der Ausgangsuntersuchung abgeglichen, um neue Zwischenfälle zu bewerten. Stiller Schlaganfall wird in ähnlicher Weise als fokale T2-Hyperintensität > 3 mm mit korrelativen T1-Hypointensitäten im MRT definiert.

   8. Follow-up neurologische, psychologische und neurokognitive Bewertung Dies wird mit einer vollständigen körperlichen Untersuchung und der Verwendung spezieller Skalen durchgeführt, um eine Bewertung der Anzeichen eines stillen Schlaganfalls oder einer zerebralen Involution gemäß Punkt 1 durchzuführen.

DATENVERWALTUNG Datensammlung Alle oben aufgeführten Variablen werden sicher auf dem Fallberichtsformular gemeldet, gesammelt und gespeichert, einschließlich einiger selbstberichteter Fragebögen, d. h. des Dizziness Handicap Inventory und des Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE).

Datenverwaltung Alle Daten werden in Übereinstimmung mit der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) verwaltet. Eine dedizierte Plattform (Datenplattform) in voller Übereinstimmung mit den GDPR-Regeln und dem italienischen Gesetzesdekret Nr. 196 vom 30.06.2003 entwickelt werden. Es werden digitale und papierbasierte Fallberichtsformulare erstellt, um die Daten der Teilnehmer zu sammeln. Die Daten werden dann zur sicheren Speicherung unter Verwendung von Cloud-Technologien und gesicherten Zugangsdaten und -protokollen (TLS / HTTPS) auf die Datenplattform hochgeladen. Es werden alle notwendigen Maßnahmen ergriffen, um einen vollständigen Datenschutz zu gewährleisten.

Die Pseudonymisierung wird durch einen gesicherten alphanumerischen Code gewährleistet, dessen Schlüssel passwortgeschützt ist und nur den Prüfern der Studie zur Verfügung steht.

Datenspeicherung Der Studienleiter ist für die Datenerhebung, -verwaltung, -speicherung und -pseudonymisierung verantwortlich.

Statistische Analyse Korrelations- und Regressionsanalysen werden uni- und multivariat nach Korrektur der Kollinearität durchgeführt. Die Bland-Altman-Analyse bewertet die Vorhersagekraft und Konkordanz jeder Methode für spezifische Plaquemerkmale. Logistische Regressionsanalysen, Cox-Regressionsanalysen und Überlebensanalysen werden nach Bestimmung der Cut-off-Werte für einzelne kontinuierliche Variablen nach verschiedenen Prädiktoren durchgeführt. Eine inkrementelle Analyse (Chi-Quadrat; Netto-Reklassifizierung) wird durchgeführt, um den integrierten Wert kombinierter (Multi-Imaging; lösliche Biomarker; klinische) Methoden zu bewerten. Es werden Inter- und Intra-Observer-Analysen durchgeführt. Ein mathematisches Modell, das die Merkmale kombiniert, die aus allen Techniken abgeleitet wurden, die verwendet wurden, um das beste Modell zur Vorhersage des Schlaganfalls und der Entwicklung des neurokognitiven Rückgangs zu konstruieren.

VERWALTUNGSASPEKTE Studienfinanzierung Die Studie wird von der Regione Toscana, Bando Salute 2018 finanziell unterstützt. Die Regione Toscana wird sich nicht in die wissenschaftliche Leitung der Studie einmischen. Bei formellen Vereinbarungen werden drei finanzielle Tranchen gewährt (zu Studienbeginn, mit 18 Monaten, mit 36 ​​Monaten oder Studienende).

Ethische Erwägungen Die Studie wird gemäß den Normen der Guten Klinischen Praxis (ICH/GCP) und den ethischen Richtlinien der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Registrierung beginnt erst, nachdem das Protokoll von der örtlichen Ethikkommission genehmigt wurde. Vor der Anmeldung wird von jedem Teilnehmer eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Einholung der Einverständniserklärung nach Aufklärung Jeder Teilnehmer wird von den an der Studie beteiligten Prüfärzten zum Zeitpunkt der Einschreibung sorgfältig und gründlich informiert. Eine schriftliche Einverständniserklärung wird erst nach einem ausführlichen Gespräch mit dem Teilnehmer angefordert.

Für keinen der an der Studie beteiligten Prüfärzte besteht ein finanzieller Interessenkonflikt.