De Carotid Artery Multi-modality Imaging Prognostic (CAMP) -studie

ACHTERGROND EN RATIONALE

Beroerte is een zeer relevante gezondheidsbelasting, de op een na meest voorkomende doodsoorzaak en de derde oorzaak van invaliditeit wereldwijd. Beroerte is een heterogene aandoening waarbij verschillende ziektemechanismen betrokken zijn bij de pathogenese. Ischemische beroerte is goed voor 87% van alle gevallen van beroerte.

Stille beroerte, meestal gedefinieerd als focale T2-hyperintensiteiten >3 mm met correlatieve T1-hypointensiteiten bij magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), heeft een gerapporteerde incidentie van 10-15% en is relevant in termen van cognitieve stoornissen en correlaties met klinisch openlijke beroerte. Stille beroerte is een cerebrovasculaire ischemische (minder vaak hemorragische) laesie die wordt gedetecteerd door neuroimaging zoals magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die geen acute focale neurologische gebreken vaststelt, maar op een onbewuste manier hersenbeschadiging veroorzaakt. Doorgaans treft stille beroerte (SS) regio's die verband houden met verschillende mentale processen, stemmingsregulatie en cognitieve functies, en is daarom een ​​belangrijke oorzaak van vasculaire cognitieve stoornissen die ongeveer een derde van de personen ouder dan 70 treft. Cerebrale kleine vatziekte gerelateerd aan veroudering (en mogelijk aan leeftijdsgebonden arteriële stijfheid) die leidt tot leukoaraiose en lacunaire infarcten is een hoofdoorzaak van SS, maar ook micro-embolische laesies als gevolg van atriumfibrilleren en carotisstenose kunnen erbij betrokken zijn.

De diagnose van SS-beroerte kan een uitdaging zijn. In veel gevallen wordt de diagnose pas gediagnosticeerd lang nadat een beroerte is opgetreden of in het geval van progressieve cognitieve stoornissen. Af en toe leiden strategische laesies in cerebrale gebieden die verband houden met de cognitieve functie, de hippocampus of de thalamus, en, vaker, toenemende laesiebelasting in de loop van de tijd, tot vasculaire dementie (VD). VD is de tweede meest voorkomende vorm van dementie na de ziekte van Alzheimer. De prevalentie van de ziekte is ongeveer 5% in westerse landen. Huidig ​​epidemiologisch onderzoek suggereert dat AF bijdraagt ​​aan cognitieve achteruitgang en dementie onafhankelijk van een voorgeschiedenis van een beroerte. Verder onderzoek is nodig om de mogelijke mechanismen die ten grondslag liggen aan deze associatie op te helderen, en er zijn beter opgezette studies nodig om de mogelijke cognitieve voordelen van verschillende therapeutische opties bij patiënten met halsslagaderziekte te onderzoeken. Potentiële pathofysiologische routes die carotisziekte in verband brengen met cognitieve achteruitgang zijn micro-embolie, systemische ontsteking en cerebrale hypoperfusie.

ONDERZOEKSOPZET Dit is een monocenter, prospectief, longitudinaal, observationeel onderzoek. Dit is een onderzoek zonder winstoogmerk, toegekend door Regione Toscana - Bando Salute 2018.

Instelling In aanmerking komende deelnemers (zie in- en uitsluitingscriteria hieronder) worden geselecteerd en geworven in de poliklinische setting van de UO Cardiologia 1 - AOUP. Uitsluitings- en inclusiecriteria worden beoordeeld op basis van de eerdere medische geschiedenis en beeldvormingstests van de deelnemer. Alle deelnemers waarvan is vastgesteld dat ze in aanmerking komen, ontvangen alle nodige informatie over het onderzoek en ondertekenen de geïnformeerde toestemming onder toezicht van de hoofdonderzoeker. In geval van inschrijving wordt voor elke deelnemer een gedetailleerd plan opgesteld om de studie-evaluaties te integreren met de routine-examens.

STUDIE UITKOMSTEN

Verschillende variabelen zullen worden beoordeeld en geanalyseerd, met name:

1. Baseline neurologische, psychologische en neurocognitieve evaluatie 2. Baseline hersen-MRI-evaluatie 3. Angio-MRI voor beoordeling van carotisstenose en karakterisering van plaqueweefsel 4. Angio-CT-evaluatie voor carotisstenosebeoordeling en plaquekarakterisering 5. Multigate Doppler (MGD)-onderzoek van Stenose van de halsslagader

1. Beoordeling van halsslagaderstenose
2. Analyse van de afschuifsnelheid van de wand en stroomscheiding 6. Geavanceerde ultrasone technieken voor de kwetsbaarheid van plaque en beoordeling van lokale mechanische eigenschappen

1. Echografische markers van plaquesamenstelling
2. Validatie van 3D US voor de beoordeling van de ernst van stenose in de halsslagader en de morfologie

3. Radiofrequentiegegevens voor beoordeling van de dikte van de fibreuze kap, plaquevervorming en lokale arteriële golfvorm en stijfheid 7. Follow-up (2 jaar) hersen-MRI-evaluatie 8. Follow-up (2 jaar) neurologische, psychologische en neurocognitieve evaluatie

   1. Baseline neurologische, psychologische en neurocognitieve evaluatie

      Elke deelnemer wordt geëvalueerd bij aanvang en bij de follow-up na 2 jaar. Een gedetailleerde beoordeling van cognitieve achteruitgang/dementie zal als gedetailleerd worden uitgevoerd:

      - Montreal Cognitieve Beoordeling (MoCA).

      - Door meer aandacht te besteden aan specifieke cognitieve functies en na de resultaten van twee recente studies (The Tromso study - Mathiesen et al., 2004; Cheng et al., 2012) naar asymptomatische halsslagaderstenose, zullen de onderzoekers ook beoordelen:

      • Werkgeheugen: Backward Digit Span

      • Aandacht en psychomotorische snelheid: Trail Making Test

      • Motorische werking: gegroefde pegboard-test

      • Geheugen: verbale en visuele gepaarde associatie
      • Complexe visueel-ruimtelijke perceptie: test met gemodificeerde complexe figuren
      • De Duizeligheid Handicap Inventaris
      • De informantenvragenlijst over cognitieve achteruitgang bij ouderen
      • De totale beoordelingstijd zal ongeveer 30 minuten bedragen.
   2. Baseline hersen-MRI-evaluatie Stil herseninfarct wordt gedefinieerd als focale T2-hyperintensiteit >3 mm met correlatieve T1-hypo-intensiteiten bij MRI. Deze evaluatie wordt gekoppeld aan het vervolgonderzoek om het optreden van stille beroertes te beoordelen.
   3. Angio-MRI voor beoordeling van halsslagaderstenose en karakterisering van plaqueweefsel. Angio-MRI van halsslagaders zal worden uitgevoerd bij baseline en na een follow-up van twee jaar voor karakterisering van halsslagaderplaque.
   4. Angio-CT-evaluatie voor beoordeling van carotisstenose en plaquekarakterisering.

Schatting van lumenstenose en vaatanatomie met contrastmiddelen. CT met meerdere detectorrijen zal plaqueverkalking, ulceraties, fibreuze plaquedikte, intraplaquebloedingen en de aanwezigheid van lipiderijke necrotische kernen karakteriseren, gebaseerd op de dichtheid van voxel Hounsfield-eenheden.

5. Multigate Doppler (MGD) onderzoek naar stenose van de halsslagader De Universiteit van Pisa werkt al lang samen met de afdeling Informational Engineering van de Universiteit van Florence, gebaseerd op een ultrasoon geavanceerd open platform (UlAOP) dat een gedetailleerde weergave en kwantificering van de stroming biedt. snelheidsprofiel en wandafschuifsnelheid door middel van meerdere spectrale Doppler-monstervolumes (128) loodrecht uitgelijnd door de longitudinale arteriële as.

a) Beoordeling van halsslagaderstenose Een in Florence ontwikkelde configuratie op maat zal worden gebruikt om een ​​vereenvoudigd stroomsnelheidsprofiel in de gemeenschappelijke en interne halsslagader te verkrijgen. De correlatie van centrale stroomsnelheid, piekstroomsnelheid en stroomsnelheidsverdeling met ernst en vorm van carotisstenose zoals bepaald door angio-TC zal worden onderzocht.

b) Analyse van de wandafschuiving en stroomscheiding Door nabewerking van MGD-datasets, zullen de wandafschuifsnelheid, oscillerende stroomsnelheidspatronen en retrograde stromingen worden geschat met behulp van een computational fluid dynamics (CFD)-benadering.

6. Geavanceerde ultrasone technieken voor de beoordeling van de kwetsbaarheid van plaques en de beoordeling van lokale mechanische eigenschappen Na het basisonderzoek zal bij een subgroep van deelnemers het Amerikaanse onderzoek van halsslagaders en plaques worden herhaald door een Amerikaans systeem dat radiofrequente ruwe gegevens levert voor nabewerkingsanalyse. 2D-beelden zullen worden gebruikt voor analyse van weefselkarakterisering; RF-datasets zullen worden gebruikt om de dikte van de fibreuze kap, lokale plaquevervorming en arteriële contourgolfanalyse met centrale pulserende druk te bepalen.

1. Ultrasonografische markers van plaquesamenstelling Carotis-plaquekarakterisering zal uitgevoerd worden op 2D-beelden door middel van aangepaste software die onlangs gevalideerd is tegen immunohistochemie in het kader van een FP7-onderzoek naar diabetes.
2. Validatie van 3D US voor beoordeling van de ernst en morfologie van stenose in de halsslagader. Beoordeling van het volume en de vorm van de plaque zal worden beoordeeld met een speciale 3D-sonde bij 50 deelnemers. Na verwerving van een 3D-dataset (Fully Automated Mechanical Transducer), inclusief totaal plaquevolume en maximale gebiedsreductie.

3. Radiofrequente gegevens voor beoordeling van de dikte van de fibreuze kap, plaquevervorming en lokale arteriële golfvorm en stijfheid De RF-dataset die door de Esaote-systemen wordt geleverd, zal een schatting mogelijk maken van de gemeenschappelijke uitzetting van de halsslagader en de dikte en vervorming van de fibreuze kap van de plaque.

   7. Follow-up hersen-MRI-evaluatie Dit onderzoek zal worden uitgevoerd bij de 2-jarige follow-up en wordt vergeleken met het basisonderzoek om nieuwe incidentgebeurtenissen te beoordelen. Stille beroerte wordt op dezelfde manier gedefinieerd als focale T2-hyperintensiteit >3 mm met correlatieve T1-hypo-intensiteiten bij MRI.

   8. Follow-up neurologische, psychologische en neurocognitieve evaluatie Dit zal gebeuren met een volledig lichamelijk onderzoek en het gebruik van speciale schalen om een ​​evaluatie uit te voeren van tekenen van stille beroerte of cerebrale involutie, zoals beschreven in punt 1.

GEGEVENSBEHEER Gegevensverzameling Alle hierboven genoemde variabelen worden veilig gerapporteerd op het casusrapportformulier, verzameld en opgeslagen, inclusief enkele zelfgerapporteerde vragenlijsten, d.w.z. de Dizziness Handicap Inventory en de Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE).

Gegevensbeheer Alle gegevens worden beheerd in overeenstemming met de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG). Een speciaal platform (Data Platform) in volledige overeenstemming met de GDPR-regels en het Italiaanse wetsbesluit nr. 196 dd 30/06/2003 zal ontwikkeld worden. Er zullen digitale en papieren casusrapportformulieren worden gegenereerd om de gegevens van de deelnemers te verzamelen. Gegevens worden vervolgens geüpload naar het gegevensplatform voor veilige opslag door gebruik te maken van cloudtechnologieën en beveiligde toegangsreferenties en protocollen (TLS/HTTPS). Alle noodzakelijke maatregelen om volledige bescherming van gegevens te garanderen, zullen worden toegepast.

Pseudonimisering wordt gegarandeerd door een beveiligde alfanumerieke code, waarvan de sleutel beveiligd is met een wachtwoord en alleen beschikbaar is voor de onderzoeksonderzoekers.

Gegevensopslag De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor de verzameling, het beheer, de opslag en de pseudonimisering van de gegevens.

Statistische analyse Correlatie- en regressieanalyse zullen op uni- en multivariate wijze worden uitgevoerd, na correctie voor collineariteit. Bland-Altman-analyse beoordeelt de voorspellende kracht en overeenstemming van elke methode voor specifieke plaquekenmerken. Logistische regressieanalyse, Cox-regressieanalyse en overlevingsanalyse zullen uitgevoerd worden volgens verschillende predictoren, na bepaling van afkapwaarden voor enkelvoudige continue variabelen. Incrementele analyse (Chi-kwadraat; Netto herclassificatie) zal worden uitgevoerd om de geïntegreerde waarde van gecombineerde (multi-imaging; oplosbare biomarkers; klinische) methoden te beoordelen. Inter- en intra-waarnemersanalyse zal worden uitgevoerd. Een wiskundig model dat de kenmerken combineert die zijn afgeleid van alle gebruikte technieken om het beste voorspellende model voor een beroerte en de ontwikkeling van neurocognitieve achteruitgang te construeren.

ADMINSITRATIEVE ASPECTEN Studiefinanciering De studie wordt financieel ondersteund door Regione Toscana, Bando Salute 2018. Regione Toscana zal zich niet bemoeien met het wetenschappelijk beheer van de studie. Er zullen drie financiële tranches worden toegekend zoals voor formele overeenkomsten (aan het begin van de studie, na 18 maanden, na 36 maanden of beëindiging van de studie).

Ethische overwegingen Het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de normen van Good Clinical Practice (ICH/GCP) en de ethische richtlijnen van de Verklaring van Helsinki. De inschrijving start pas nadat het protocol is goedgekeurd door de lokale ethische commissie. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal van elke deelnemer worden verkregen vóór inschrijving.

Geïnformeerde toestemmingsverwerving Elke deelnemer zal op het moment van inschrijving zorgvuldig en grondig worden geïnformeerd door de onderzoekers die bij het onderzoek betrokken zijn. Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt alleen gevraagd na een uitgebreid gesprek met de deelnemer.

Er is geen financiële belangenverstrengeling voor een van de onderzoekers die betrokken zijn bij de studie.