Carotid Artery Multi-modality Imaging Prognostic (CAMP) Study

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE

Hjerneslag er en mest relevant helsebelastning, den nest vanligste dødsårsaken og den tredje årsaken til uførhet på verdensbasis. Hjerneslag er en heterogen lidelse med flere sykdomsmekanismer involvert i patogenesen. Iskemisk hjerneslag utgjør 87 % av alle slagtilfeller.

Stille slag, vanligvis definert som fokale T2-hyperintensiteter >3 mm med korrelative T1-hypointensiteter ved magnetisk resonanstomografi (MR), har en rapportert forekomst på 10-15 % og en relevant betydning i form av kognitiv svikt og korrelasjoner med klinisk åpenlyst slag. Stille hjerneslag er en cerebrovaskulær iskemisk (sjeldnere hemorragisk) lesjon oppdaget ved nevroimaging som magnetisk resonanstomografi (MRI) som ikke bestemmer akutte fokale nevrologiske mangler, men forårsaker cerebral skade på en uvitende måte. Vanligvis påvirker stille slag (SS) regioner assosiert med ulike mentale prosesser, humørregulering og kognitive funksjoner, og er derfor en ledende årsak til vaskulær kognitiv svekkelse som påvirker omtrent en tredjedel av individer over 70 år. Cerebral småkarsykdom relatert til aldring (og muligens til aldersrelatert arteriell stivhet) som fører til leukoaraiose og lakunære infarkter er en hovedårsak til SS, men også mikroemboliske lesjoner på grunn av atrieflimmer og carotisstenose kan være involvert.

Diagnosen SS-slag kan være utfordrende. I mange tilfeller blir forsøkspersoner ikke diagnostisert før lenge etter at et hjerneslag inntreffer eller ved progressiv kognitiv svikt. Av og til fører strategiske lesjoner i cerebrale områder relatert til kognitiv funksjon, hippocampus eller thalamus, og, oftere, inkrementell lesjonsbelastning over tid til vaskulær demens (VD). VD er den nest vanligste formen for demens etter Alzheimers sykdom. Forekomsten av sykdommen er omtrent 5 % i vestlige land. Nåværende epidemiologisk forskning tyder på at AF bidrar til kognitiv nedgang og demens uavhengig av en historie med hjerneslag. Ytterligere arbeid er berettiget for å belyse de potensielle mekanismene som ligger til grunn for denne assosiasjonen, og bedre utformede studier er nødvendig for å utforske de mulige kognitive fordelene med forskjellige terapeutiske alternativer hos pasienter med karotissykdom. Potensielle patofysiologiske veier som forbinder karotissykdom med kognitiv nedgang er mikroemboli, systemisk betennelse og cerebral hypoperfusjon.

STUDIEDESIGN Dette er en monosenter, prospektiv, longitudinell, observasjonsstudie. Dette er en non-profit studie, gitt av Regione Toscana - Bando Salute 2018.

Innstilling Kvalifiserte deltakere (se inkluderings- og eksklusjonskriterier nedenfor) vil bli valgt og rekruttert i poliklinisk setting av UO Cardiologia 1 - AOUP. Eksklusjons- og inklusjonskriterier vil bli evaluert i henhold til tidligere sykehistorie og bildediagnostiske tester til deltakeren. Alle deltakere identifisert som kvalifiserte vil motta all nødvendig informasjon om studien og vil signere det informerte samtykket under tilsyn av hovedetterforskeren. Ved påmelding vil det utarbeides en detaljert plan for hver deltaker for å planlegge at studieevalueringene skal integreres med rutineundersøkelsene.

STUDIERESULTATER

Ulike variabler vil bli vurdert og analysert, spesielt:

1. Baseline nevrologisk, psykologisk og nevrokognitiv evaluering 2. Baseline hjerne-MR-evaluering 3. Angio-MRI for carotisstenosevurdering og plakkvevskarakterisering 4. Angio-CT-evaluering for carotisstenosevurdering og plakkkarakterisering 5. Multigate Doppler (MGD) Utredning av Halspulsåren stenose

1. Carotis stenose vurdering
2. Analyse av veggskjærhastighet og strømningsseparasjon 6. Avanserte ultralydteknikker for vurdering av plakksårbarhet og lokale mekaniske egenskaper

1. Ultrasonografiske markører for plakksammensetning
2. Validering av 3D UL for alvorlighetsgrad og morfologivurdering av carotisplakkstenose

3. Radiofrekvensdata for vurdering av fibrøs kapseltykkelse, plakkdeformasjon og lokal arteriell bølgeform og stivhet 7. Oppfølging (2 år) MR-evaluering av hjernen 8. Oppfølging (2 år) nevrologisk, psykologisk og nevrokognitiv evaluering

   1. Grunnleggende nevrologisk, psykologisk og nevrokognitiv evaluering

      Hver deltaker vil bli evaluert ved baseline og ved 2-års oppfølging. En detaljert vurdering av kognitiv svikt/demens vil bli utført som detaljert:

      - Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

      - Ved å ta i bruk et mer fokus på spesifikke kognitive funksjoner, og etter resultater fra to nyere studier (Tromsøstudien - Mathiesen et al., 2004; Cheng et al., 2012) i asymptomatisk carotisstenose, vil etterforskerne også vurdere:

      • Arbeidsminne: Sifferspenn bakover

      • Oppmerksomhet og psykomotorisk hastighet: Trail Making Test

      • Motorfunksjon: Test av rillet pinnebrett

      • Minne: Verbal og visuell paret forening
      • Kompleks visuospatial persepsjon: Modifisert kompleks figurtest
      • Inventaret av svimmelhetshandicap
      • Informantspørreskjemaet om kognitiv nedgang hos eldre
      • Den totale vurderingstiden vil være rundt 30 minutter.
   2. Baseline hjerne MR-evaluering Stille hjerneinfarkt vil bli definert som fokal T2 hyperintensitet >3 mm med korrelative T1 hypointensiteter ved MR. Denne evalueringen vil bli matchet med oppfølgingsundersøkelsen, for å vurdere forekomsten av stille slag.
   3. Angio-MR for vurdering av karotisstenose og karakterisering av plakkvev. Angio-MRI av halspulsårer vil bli utført ved baseline og etter en to-års oppfølging for karakterisering av karotisplakk.
   4. Angio-CT-evaluering for karotisstenosevurdering og plakkkarakterisering.

Estimering av lumenstenose og karanatomi med kontrastmidler. Multi-detektor-rad CT vil karakterisere plakkforkalkning, sårdannelser, fibrøs plakktykkelse, intraplakkblødning og tilstedeværelsen av lipidrike nekrotiske kjerner, basert på tetthet av Voxel Hounsfield-enheter.

5. Multigate Doppler (MGD) undersøkelse av halsarteriestenose Universitetet i Pisa har et langvarig samarbeid med Institutt for informasjonsteknikk ved Universitetet i Firenze, basert på en ultralyd avansert åpen plattform (UlAOP) som gir en detaljert representasjon og kvantifisering av flyt. hastighetsprofil og veggskjærhastighet ved hjelp av flere spektrale Doppler-prøvevolumer (128) justert vinkelrett gjennom den langsgående arterielle aksen.

a) Karotisstenosevurdering En tilpasset konfigurasjon utviklet i Firenze vil bli brukt for å gi en forenklet strømningshastighetsprofil i felles og indre halspulsårer. Korrelasjonen av sentral strømningshastighet, toppstrømningshastighet og strømningshastighetsfordeling med alvorlighetsgrad og form av carotisstenose, vurdert ved angio-TC, vil bli undersøkt.

b) Veggskjærhastighet og strømningsseparasjonsanalyse Ved etterbehandling av MGD-datasett vil veggskjærhastighet, oscillerende strømningshastighetsmønstre og retrograde strømninger estimeres ved bruk av en beregningsbasert fluiddynamikk (CFD) tilnærming.

6. Avanserte ultralydteknikker for plakksårbarhet og vurdering av lokale mekaniske egenskaper. Etter grunnlinjeundersøkelsen, i en undergruppe av deltakere, vil den amerikanske undersøkelsen av halspulsårer og plakk bli gjentatt av et amerikansk system som gir radiofrekvente rådata for etterbehandlingsanalyse. 2D-bilder vil bli utnyttet for vevskarakteriseringsanalyse; RF-datasett vil bli brukt til å bestemme fibrøs kapseltykkelse, lokal plakkdeformasjon, arteriell konturbølgeanalyse med sentralt pulserende trykk.

1. Ultrasonografiske markører for plakksammensetning Karakterisering av karotisplakk vil bli utført på 2D-bilder ved hjelp av en tilpasset programvare som nylig er validert mot immunhistokjemi innenfor rammen av en FP7-samarbeidsstudie om diabetes.
2. Validering av 3D UL for alvorlighetsgrad og morfologivurdering av karotisplakkstenose Vurdering av plakkvolum og form vil bli vurdert med en dedikert 3D-probe hos 50 deltakere. Etter anskaffelse av et 3D-datasett (Fully Automated Mechanical Transducer), inkludert totalt plakkvolum og maksimal arealreduksjon.

3. Radiofrekvensdata for vurdering av fibrøs hettetykkelse, plakkdeformasjon og lokal arteriell bølgeform og stivhet RF-datasettet levert av Esaote-systemene vil tillate estimat av vanlig karotis-utvidbarhet og plakkfibrøs hettetykkelse og deformasjon.

   7. Oppfølgende hjerne-MR-evaluering Denne undersøkelsen vil bli utført ved 2-års oppfølgingen og matchet med baseline-undersøkelsen, for å vurdere nye hendelser. Stille slag vil på lignende måte defineres som fokal T2 hyperintensitet >3 mm med korrelative T1 hypointensiteter ved MR.

   8. Oppfølgende nevrologisk, psykologisk og nevrokognitiv evaluering Dette vil bli gjort med en fullstendig fysisk undersøkelse og bruk av dedikerte skalaer for å utføre en evaluering av tegn på stille slag eller cerebral involusjon, i henhold til punkt 1.

DATABEHANDLING Datainnsamling Alle variabler som er oppført ovenfor vil bli trygt rapportert på saksrapportskjemaet, samlet inn og lagret, inkludert noen selvrapporterte spørreskjemaer, dvs. svimmelhetshandicap-inventaret og informantspørreskjemaet om kognitiv nedgang hos eldre (IQCODE).

Databehandling Alle data vil bli administrert i samsvar med General Data Protection Regulation (GDPR). En dedikert plattform (dataplattform) i full overensstemmelse med GDPR-reglene og det italienske lovdekret nr. 196 datert 30.06.2003 vil bli utviklet. Digitale og papirbaserte saksrapportskjemaer vil bli generert for å samle inn deltakernes data. Data vil deretter lastes opp til dataplattformen for sikker lagring ved bruk av skyteknologier og sikret tilgangslegitimasjon og protokoller (TLS / HTTPS). Alle nødvendige tiltak for å sikre full beskyttelse av data vil bli brukt.

Pseudonymisering vil bli garantert av en sikker alfanumerisk kode, hvis nøkkel vil være passordbeskyttet og kun tilgjengelig for studieforskerne.

Datalagring Hovedetterforsker vil være ansvarlig for datainnsamling, forvaltning, lagring og pseudonymisering.

Statistisk analyse Korrelasjons- og regresjonsanalyse vil bli utført på uni- og multivariat måte, etter korreksjon for kollinearitet. Bland-Altman Analyse vil vurdere prediktiv kraft og samsvar for hver metode for spesifikke plakkfunksjoner. Logistisk regresjonsanalyse, Cox regresjonsanalyse og overlevelsesanalyse vil bli utført i henhold til ulike prediktorer, etter bestemmelse av grenseverdier for enkeltstående kontinuerlige variabler. Inkrementell analyse (Chi-square; Netto reklassifisering) vil bli utført for å vurdere den integrerte verdien av kombinerte (multi-imaging; løselige biomarkører; kliniske) metoder. Inter- og intra-observatøranalyse vil bli utført. En matematisk modell som kombinerer funksjonene hentet fra alle teknikkene som brukes for å konstruere den beste modellen som forutsier hjerneslag og utviklingen av nevrokognitiv nedgang.

ADMINISTRATIVE ASPEKTER Studie økonomisk støtte Studien vil bli støttet økonomisk av Regione Toscana, Bando Salute 2018. Det vil ikke være noen innblanding fra Regione Toscana på den vitenskapelige ledelsen av studien. Tre finansielle transjer vil bli tildelt som for formelle avtaler (ved begynnelsen av studiet, ved 18 måneder, ved 36 måneder eller avslutning av studiet).

Etiske betraktninger Studien vil bli utført i henhold til normene for god klinisk praksis (ICH/GCP) og de etiske retningslinjene i Helsinki-erklæringen. Påmeldingen starter først etter at protokollen er godkjent av den lokale etiske komiteen. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra hver deltaker før påmelding.

Innhenting av informert samtykke Hver deltaker vil bli nøye og grundig informert av etterforskerne som er involvert i studien på tidspunktet for registrering. Skriftlig informert samtykke vil kun bli bedt om etter en omfattende diskusjon med deltakeren.

Det er ingen økonomisk interessekonflikt for noen av etterforskerne som er involvert i studien.