Estudo Prognóstico de Imagem Multimodalidade da Artéria Carótida (CAMP)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO

O AVC é a carga de saúde mais relevante, a segunda causa mais comum de morte e a terceira causa de incapacidade em todo o mundo. O AVC é um distúrbio heterogêneo com vários mecanismos de doença implicados em sua patogênese. O AVC isquêmico representa 87% de todos os casos de AVC.

O AVC silencioso, geralmente definido como hiperintensidades T2 focais > 3 mm com hipointensidades T1 correlatas na ressonância magnética (MRI), tem uma incidência relatada de 10-15% e uma significância relevante em termos de comprometimento cognitivo e correlações com AVC clinicamente manifesto. O AVC silencioso é uma lesão cerebrovascular isquêmica (menos frequentemente hemorrágica) detectada por neuroimagem, como a ressonância magnética (RM), que não determina déficits neurológicos focais agudos, mas causa dano cerebral de forma inconsciente. Normalmente, o AVC silencioso (SS) afeta regiões associadas a vários processos mentais, regulação do humor e funções cognitivas e, portanto, é uma das principais causas de comprometimento cognitivo vascular que afeta cerca de um terço dos indivíduos com mais de 70 anos. A doença cerebral de pequenos vasos relacionada ao envelhecimento (e possivelmente à rigidez arterial relacionada à idade) levando a leucoaraiose e infartos lacunares é a principal causa de SS, mas também lesões microembólicas devido a fibrilação atrial e estenose carotídea podem estar envolvidas.

O diagnóstico de AVC SS pode ser desafiador. Em muitos casos, os indivíduos não são diagnosticados até muito tempo depois de ocorrer um acidente vascular cerebral ou em caso de comprometimento cognitivo progressivo. Ocasionalmente, lesões estratégicas em áreas cerebrais relacionadas à função cognitiva, hipocampo ou tálamo e, mais frequentemente, carga de lesão incremental ao longo do tempo levam à demência vascular (DV). A DV é a segunda forma mais comum de demência após a doença de Alzheimer. A prevalência da doença é de cerca de 5% nos países ocidentais. Pesquisas epidemiológicas atuais sugerem que a FA contribui para o declínio cognitivo e a demência independente de um histórico de AVC. Mais trabalhos são necessários para elucidar os mecanismos potenciais subjacentes a essa associação, e estudos mais bem elaborados são necessários para explorar os possíveis benefícios cognitivos de diferentes opções terapêuticas em pacientes com doença carotídea. As vias fisiopatológicas potenciais que ligam a doença carotídea ao declínio cognitivo são microembolia, inflamação sistêmica e hipoperfusão cerebral.

DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo monocêntrico, prospectivo, longitudinal e observacional. Este é um estudo sem fins lucrativos, concedido pela Regione Toscana - Bando Salute 2018.

Ambiente Os participantes elegíveis (ver critérios de inclusão e exclusão abaixo) serão selecionados e recrutados no ambulatório da UO Cardiologia 1 - AOUP. Os critérios de exclusão e inclusão serão avaliados de acordo com a história médica pregressa e exames de imagem do participante. Todos os participantes identificados como elegíveis receberão todas as informações necessárias sobre o estudo e assinarão o consentimento informado sob a supervisão do Pesquisador Principal. No caso de inscrição, será elaborado um plano detalhado para cada participante agendar as avaliações do estudo a serem integradas aos exames de rotina.

RESULTADOS DO ESTUDO

Serão avaliadas e analisadas diferentes variáveis, nomeadamente:

1. Avaliação neurológica, psicológica e neurocognitiva de linha de base 2. Avaliação de ressonância magnética cerebral de linha de base 3. Angio-MRI para avaliação de estenose carotídea e caracterização de tecido de placa 4. Avaliação de angio-TC para avaliação de estenose carotídea e caracterização de placa 5. Investigação Doppler multigate (MGD) de Estenose da Artéria Carótida

1. Avaliação da estenose carotídea
2. Taxa de cisalhamento da parede e análise de separação de fluxo 6. Técnicas avançadas de ultrassom para avaliação da vulnerabilidade da placa e propriedades mecânicas locais

1. Marcadores ultrassonográficos da composição da placa
2. Validação de US 3D para avaliação da gravidade e morfologia da estenose da placa carotídea

3. Dados de radiofrequência para avaliação da espessura da capa fibrosa, deformação da placa e forma de onda arterial local e rigidez 7. Avaliação de ressonância magnética cerebral de acompanhamento (2 anos) 8. Avaliação neurológica, psicológica e neurocognitiva de acompanhamento (2 anos)

   1. Avaliação neurológica, psicológica e neurocognitiva de base

      Cada participante será avaliado no início e no acompanhamento de 2 anos. Uma avaliação detalhada do declínio cognitivo/demência será realizada conforme detalhado:

      - Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA).

      - Adotando um foco maior em funções cognitivas específicas, e seguindo os resultados de dois estudos recentes (The Tromso study - Mathiesen et al., 2004; Cheng et al., 2012) em estenose carotídea assintomática, os investigadores também avaliarão:

      • Memória de trabalho: Backward Digit Span

      • Atenção e velocidade psicomotora: Teste de Trilhas

      • Funcionamento do motor: Teste de Pegboard Ranhurado

      • Memória: associação pareada verbal e visual
      • Percepção visuoespacial complexa: Teste da Figura Complexa Modificada
      • O Inventário de Handicap de Tontura
      • O Questionário Informante sobre Declínio Cognitivo em Idosos
      • O tempo total de avaliação será de cerca de 30 minutos.
   2. Avaliação basal de RM cerebral Infarto cerebral silencioso será definido como hiperintensidade T2 focal > 3 mm com hipointensidades T1 correlativas na RM. Essa avaliação será combinada com o exame de acompanhamento, para avaliar a ocorrência de AVCs silenciosos.
   3. Angio-MRI para avaliação da estenose carotídea e caracterização do tecido da placa. A angio-RM das artérias carótidas será realizada no início e após dois anos de acompanhamento para caracterização da placa carotídea.
   4. Avaliação angio-TC para avaliação de estenose carotídea e caracterização de placa.

Estimativa da estenose do lúmen e anatomia do vaso com agentes de contraste. A TC com múltiplos detectores caracterizará a calcificação da placa, ulcerações, espessura da placa fibrosa, hemorragia intraplaca e a presença de núcleos necróticos ricos em lipídios, com base na densidade de unidades voxel Hounsfield.

5. Investigação Doppler Multigate (MGD) da Estenose da Artéria Carótida A Universidade de Pisa tem uma colaboração de longa data com o Departamento de Engenharia da Informação da Universidade de Florença, com base em uma plataforma aberta avançada de ultrassom (UlAOP) que fornece uma representação detalhada e quantificação do fluxo perfil de velocidade e taxa de cisalhamento da parede por meio de múltiplos volumes de amostra de Doppler espectral (128) alinhados perpendicularmente ao longo do eixo arterial longitudinal.

a) Avaliação da estenose carotídea Uma configuração personalizada desenvolvida em Florença será usada para fornecer um perfil de velocidade de fluxo simplificado na artéria carótida comum e interna. A correlação da velocidade de fluxo central, pico de velocidade de fluxo e distribuição da velocidade de fluxo com a gravidade e a forma da estenose carotídea avaliada por angio-TC será investigada.

b) Taxa de cisalhamento de parede e análise de separação de fluxo Por pós-processamento de conjuntos de dados MGD, taxa de cisalhamento de parede, padrões de velocidade de fluxo oscilatório e fluxos retrógrados serão estimados usando uma abordagem de dinâmica de fluidos computacional (CFD).

6. Técnicas avançadas de ultrassom para avaliação de vulnerabilidade de placa e propriedades mecânicas locais Após a investigação inicial, em um subconjunto de participantes, a investigação de US de artérias carótidas e placas será repetida pelo sistema de US fornecendo dados brutos de radiofrequência para análise pós-processamento. Imagens 2D serão exploradas para análise de caracterização de tecidos; Conjuntos de dados de RF serão usados ​​para determinar a espessura da capa fibrosa, deformação da placa local, análise de contorno de onda arterial com pressão pulsátil central.

1. Marcadores ultrassonográficos da composição da placa A caracterização da placa carotídea será realizada em imagens 2D por meio de um software customizado recentemente validado contra imuno-histoquímica no contexto de um estudo colaborativo FP7 sobre diabetes.
2. Validação da US 3D para avaliar a gravidade e a morfologia da estenose da placa carotídea A avaliação do volume e da forma da placa será avaliada com uma sonda 3D dedicada em 50 participantes. Após a aquisição de um conjunto de dados 3D (Fully Automated Mechanical Transducer), incluindo o volume total da placa e a redução máxima da área.

3. Dados de radiofrequência para avaliação da espessura da capa fibrosa, deformação da placa e forma de onda e rigidez arterial local O conjunto de dados de RF fornecido pelos sistemas Esaote permitirá estimar a distensibilidade da carótida comum e a espessura e deformação da capa fibrosa da placa.

   7. Avaliação de acompanhamento por ressonância magnética do cérebro Este exame será realizado no acompanhamento de 2 anos e combinado com o exame inicial, para avaliar novos eventos incidentes. AVC silencioso será definido de forma semelhante como hiperintensidade T2 focal > 3 mm com hipointensidades T1 correlativas na RM.

   8. Avaliação neurológica, psicológica e neurocognitiva de acompanhamento Será feito com exame físico completo e uso de escalas dedicadas para avaliação de sinais de AVC silencioso ou involução cerebral, conforme item 1.

GERENCIAMENTO DE DADOS Coleta de dados Todas as variáveis ​​listadas acima serão relatadas com segurança no formulário de relato de caso, coletadas e armazenadas, incluindo alguns questionários autorreferidos, ou seja, o Dizziness Handicap Inventory e o Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE).

Gestão de dados Todos os dados serão geridos em conformidade com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD). Uma plataforma dedicada (Plataforma de Dados) em total conformidade com as regras do GDPR e o Decreto Legislativo italiano nº. 196 de 30/06/2003 será desenvolvido. Serão gerados formulários de relato de caso digitais e em papel para coletar os dados dos participantes. Os dados serão então carregados na Plataforma de Dados para armazenamento seguro usando tecnologias de nuvem e credenciais e protocolos de acesso seguro (TLS / HTTPS). Serão aplicadas todas as medidas necessárias para garantir a proteção total dos dados.

A pseudonimização será garantida por um código alfanumérico seguro, cuja chave será protegida por senha e estará disponível apenas para os investigadores do estudo.

Armazenamento dos dados O investigador principal será responsável pela recolha, gestão, armazenamento e pseudonimização dos dados.

Análise estatística Análises de correlação e regressão serão realizadas de forma uni e multivariada, após correção para colinearidade. A Análise de Bland-Altman avaliará o poder preditivo e a concordância de cada método para características específicas da placa. Análise de regressão logística, análise de regressão de Cox e análise de sobrevivência serão realizadas de acordo com diferentes preditores, após determinação de valores de corte para variáveis ​​contínuas únicas. Análise incremental (qui-quadrado; reclassificação líquida) será realizada para avaliar o valor integrado de métodos combinados (multi-imagem; biomarcadores solúveis; clínicos). A análise inter e intra-observador será realizada. Modelos matemáticos que combinam as características derivadas de todas as técnicas usadas para construir o melhor modelo preditivo de AVC e desenvolvimento de declínio neurocognitivo.

ASPECTOS ADMINSITRATIVOS Apoio financeiro do estudo O estudo será apoiado financeiramente pela Regione Toscana, Bando Salute 2018. Não haverá interferência da Regione Toscana na gestão científica do estudo. Serão concedidas três tranches financeiras quanto a acordos formais (no início do estudo, aos 18 meses, aos 36 meses ou término do estudo).

Considerações éticas O estudo será conduzido de acordo com as normas de Boas Práticas Clínicas (ICH/GCP) e com as diretrizes éticas da Declaração de Helsinki. A inscrição só terá início após a aprovação do protocolo pelo Comitê de Ética local. O consentimento informado por escrito será obtido de cada participante antes da inscrição.

Aquisição de consentimento informado Cada participante será cuidadosa e completamente informado pelos investigadores envolvidos no estudo no momento da inscrição. O consentimento informado por escrito será solicitado somente após uma discussão abrangente com o participante.

Não há conflito de interesse financeiro para nenhum dos investigadores envolvidos no estudo.