Estudio de pronóstico por imagen multimodal de la arteria carótida (CAMP)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

El ictus es una carga sanitaria de gran relevancia, la segunda causa de muerte más frecuente y la tercera causa de discapacidad en todo el mundo. El accidente cerebrovascular es un trastorno heterogéneo con varios mecanismos de enfermedad implicados en su patogénesis. El accidente cerebrovascular isquémico representa el 87% de todos los casos de accidente cerebrovascular.

El ictus silencioso, generalmente definido como hiperintensidades T2 focales > 3 mm con hipointensidades T1 correlativas en la resonancia magnética nuclear (RMN), tiene una incidencia informada del 10-15 % y una importancia relevante en términos de deterioro cognitivo y correlaciones con el ictus clínicamente manifiesto. El ictus silente es una lesión cerebrovascular isquémica (con menos frecuencia hemorrágica) detectada por neuroimagen como la resonancia magnética (RM) que no determina déficits neurológicos focales agudos pero provoca daño cerebral de forma inconsciente. Por lo general, el accidente cerebrovascular silencioso (SS) afecta regiones asociadas con varios procesos mentales, la regulación del estado de ánimo y las funciones cognitivas y, por lo tanto, es una de las principales causas de deterioro cognitivo vascular que afecta a aproximadamente un tercio de las personas mayores de 70 años. La enfermedad de los vasos pequeños cerebrales relacionada con el envejecimiento (y posiblemente con la rigidez arterial relacionada con la edad) que conduce a leucoaraiosis e infartos lacunares es una causa principal de SS, pero también pueden estar involucradas lesiones microembólicas debido a fibrilación auricular y estenosis carotídea.

El diagnóstico de accidente cerebrovascular SS puede ser un desafío. En muchos casos, los sujetos no son diagnosticados hasta mucho después de que ocurre un accidente cerebrovascular o en caso de deterioro cognitivo progresivo. Ocasionalmente, las lesiones estratégicas en áreas cerebrales relacionadas con la función cognitiva, el hipocampo o el tálamo y, con mayor frecuencia, la carga lesional incremental en el tiempo conducen a la demencia vascular (DV). La VD es la segunda forma más común de demencia después de la enfermedad de Alzheimer. La prevalencia de la enfermedad es de alrededor del 5% en los países occidentales. La investigación epidemiológica actual sugiere que la FA contribuye al deterioro cognitivo y la demencia independientemente de los antecedentes de accidente cerebrovascular. Se requiere más trabajo para dilucidar los posibles mecanismos subyacentes a esta asociación, y se necesitan estudios mejor diseñados para explorar los posibles beneficios cognitivos de diferentes opciones terapéuticas en pacientes con enfermedad carotídea. Las posibles vías fisiopatológicas que vinculan la enfermedad carotídea con el deterioro cognitivo son la microembolia, la inflamación sistémica y la hipoperfusión cerebral.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un estudio monocéntrico, prospectivo, longitudinal y observacional. Este es un estudio sin fines de lucro, otorgado por Regione Toscana - Bando Salute 2018.

Los participantes elegibles (consulte los criterios de inclusión y exclusión a continuación) serán seleccionados y reclutados en el entorno ambulatorio de la UO Cardiologia 1 - AOUP. Los criterios de exclusión e inclusión serán evaluados de acuerdo a la historia clínica previa y pruebas de imagen del participante. Todos los participantes identificados como elegibles recibirán toda la información necesaria sobre el estudio y firmarán el consentimiento informado bajo la supervisión del Investigador Principal. En caso de inscripción, se preparará un plan detallado para cada participante para programar las evaluaciones del estudio para integrarse con los exámenes de rutina.

RESULTADOS DEL ESTUDIO

Se evaluarán y analizarán diferentes variables, en particular:

1. Evaluación neurológica, psicológica y neurocognitiva de referencia 2. Evaluación de resonancia magnética cerebral de referencia 3. Angio-RMN para evaluación de estenosis carotídea y caracterización de tejido de placa 4. Evaluación de angio-TC para evaluación de estenosis carotídea y caracterización de placa 5. Doppler multigate (MGD) Investigación de Estenosis de la arteria carótida

1. Evaluación de estenosis carotídea
2. Análisis de la velocidad de corte de la pared y la separación del flujo 6. Técnicas avanzadas de ultrasonido para la evaluación de la vulnerabilidad de la placa y las propiedades mecánicas locales

1. Marcadores ultrasonográficos de la composición de la placa
2. Validación de ecografía 3D para evaluación de la gravedad y morfología de la estenosis de la placa carotídea

3. Datos de radiofrecuencia para la evaluación del grosor de la capa fibrosa, la deformación de la placa y la forma de onda y la rigidez arterial local 7. Evaluación de resonancia magnética cerebral de seguimiento (2 años) 8. Evaluación neurológica, psicológica y neurocognitiva de seguimiento (2 años)

   1. Evaluación neurológica, psicológica y neurocognitiva basal

      Cada participante será evaluado al inicio y en el seguimiento de 2 años. Se realizará una evaluación detallada del deterioro cognitivo/demencia como se detalla:

      - Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA).

      - Adoptando un mayor enfoque en funciones cognitivas específicas y siguiendo los resultados de dos estudios recientes (El estudio de Tromso - Mathiesen et al., 2004; Cheng et al., 2012) en la estenosis carotídea asintomática, los investigadores también evaluarán:

      • Memoria de trabajo: Intervalo de dígitos hacia atrás

      • Atención y velocidad psicomotora: Trail Making Test

      • Funcionamiento motor: Prueba de tablero ranurado

      • Memoria: Asociación emparejada verbal y visual
      • Percepción visuoespacial compleja: Prueba de Figura Compleja Modificada
      • Inventario de discapacidad por mareos
      • El Cuestionario de Informantes sobre el Deterioro Cognitivo en los Ancianos
      • El tiempo total de evaluación será de unos 30 minutos.
   2. Evaluación inicial de resonancia magnética cerebral El infarto cerebral silente se definirá como hiperintensidad T2 focal > 3 mm con hipointensidades T1 correlativas en la resonancia magnética. Esta evaluación se combinará con el examen de seguimiento, para evaluar la aparición de accidentes cerebrovasculares silenciosos.
   3. Angio-MRI para evaluación de estenosis carotídea y caracterización de tejido de placa. Se realizará una angiorresonancia magnética de las arterias carótidas al inicio del estudio y después de dos años de seguimiento para la caracterización de la placa carotídea.
   4. Evaluación de angio-TC para evaluación de estenosis carotídea y caracterización de placa.

Estimación de la estenosis de la luz y la anatomía de los vasos con agentes de contraste. La TC de múltiples filas de detectores caracterizará la calcificación de la placa, las ulceraciones, el grosor de la placa fibrosa, la hemorragia intraplaca y la presencia de núcleos necróticos ricos en lípidos, según la densidad de unidades voxel Hounsfield.

5. Investigación Doppler multipuerta (MGD) de la estenosis de la arteria carótida La Universidad de Pisa tiene una colaboración de larga data con el Departamento de Ingeniería de la Información de la Universidad de Florencia, basada en una plataforma abierta avanzada de ultrasonido (UlAOP) que proporciona una representación detallada y cuantificación del flujo perfil de velocidad y tasa de cizallamiento de la pared por medio de múltiples volúmenes de muestra Doppler espectral (128) alineados perpendicularmente a través del eje arterial longitudinal.

a) Evaluación de la estenosis carotídea Se utilizará una configuración personalizada desarrollada en Florencia para proporcionar un perfil de velocidad de flujo simplificado en la arteria carótida común e interna. Se investigará la correlación de la velocidad del flujo central, la velocidad máxima del flujo y la distribución de la velocidad del flujo con la gravedad y la forma de la estenosis carotídea evaluada por angio-TC.

b) Tasa de corte de la pared y análisis de separación de flujo Mediante el procesamiento posterior de conjuntos de datos MGD, la tasa de corte de la pared, los patrones de velocidad de flujo oscilatorio y los flujos retrógrados se estimarán utilizando un enfoque de dinámica de fluidos computacional (CFD).

6. Técnicas avanzadas de ultrasonido para la evaluación de la vulnerabilidad de la placa y las propiedades mecánicas locales Después de la investigación de referencia, en un subconjunto de participantes, el sistema de EE. UU. repetirá la investigación de las arterias carótidas y las placas de EE. UU. Proporcionando datos sin procesar de radiofrecuencia para el análisis posterior al procesamiento. Las imágenes 2D se aprovecharán para el análisis de caracterización de tejidos; Los conjuntos de datos de RF se utilizarán para determinar el grosor de la capa fibrosa, la deformación de la placa local, el análisis de ondas de contorno arterial con presión pulsátil central.

1. Marcadores ultrasonográficos de la composición de la placa La caracterización de la placa carotídea se realizará en imágenes 2D mediante un software personalizado recientemente validado frente a inmunohistoquímica en el contexto de un estudio colaborativo del FP7 sobre diabetes.
2. Validación de la ecografía 3D para la evaluación de la gravedad y la morfología de la estenosis de la placa carotídea La evaluación del volumen y la forma de la placa se evaluará con una sonda 3D específica en 50 participantes. Después de la adquisición de un conjunto de datos 3D (transductor mecánico completamente automatizado), incluido el volumen total de placa y la reducción máxima del área.

3. Datos de radiofrecuencia para la evaluación del grosor del casquete fibroso, la deformación de la placa y la forma de onda y la rigidez de la arteria local

   7. Evaluación de resonancia magnética cerebral de seguimiento Este examen se realizará en el seguimiento de 2 años y se combinará con el examen de referencia para evaluar nuevos eventos incidentes. El accidente cerebrovascular silencioso se definirá de manera similar como una hiperintensidad T2 focal > 3 mm con hipointensidades T1 correlativas en la RM.

   8. Evaluación neurológica, psicológica y neurocognitiva de seguimiento Se realizará con un examen físico completo y el uso de escalas dedicadas para realizar una evaluación de signos de accidente cerebrovascular silencioso o involución cerebral, según el ítem 1.

GESTIÓN DE DATOS Recopilación de datos Todas las variables enumeradas anteriormente se informarán de forma segura en el formulario de informe de casos, se recopilarán y almacenarán, incluidos algunos cuestionarios autoadministrados, es decir, el Inventario de discapacidad por mareos y el Cuestionario de informante sobre deterioro cognitivo en ancianos (IQCODE).

Gestión de datos Todos los datos serán gestionados de conformidad con el Reglamento General de Protección de Datos (RGPD). Una plataforma dedicada (Plataforma de datos) en pleno cumplimiento de las normas GDPR y el Decreto Legislativo italiano n. 196 de fecha 30/06/2003 se desarrollará. Se generarán formularios de informes de casos digitales y en papel para recopilar los datos de los participantes. Luego, los datos se cargarán en la plataforma de datos para su almacenamiento seguro mediante el uso de tecnologías en la nube y credenciales y protocolos de acceso seguro (TLS/HTTPS). Se aplicarán todas las medidas necesarias para garantizar la plena protección de los datos.

La seudonimización estará garantizada por un código alfanumérico seguro, cuya clave estará protegida por contraseña y estará disponible únicamente para los investigadores del estudio.

Almacenamiento de datos El investigador principal será responsable de la recopilación, gestión, almacenamiento y seudonimización de los datos.

Análisis estadístico Se realizarán análisis de correlación y regresión de forma uni y multivariada, previa corrección por colinealidad. El análisis de Bland-Altman evaluará el poder predictivo y la concordancia de cada método para características específicas de la placa. El análisis de regresión logística, el análisis de regresión de Cox y el análisis de supervivencia se realizarán de acuerdo con diferentes predictores, después de la determinación de los valores de corte para las variables continuas individuales. Se realizará un análisis incremental (Chi-cuadrado; reclasificación neta) para evaluar el valor integrado de los métodos combinados (imágenes múltiples, biomarcadores solubles, clínicos). Se realizarán análisis inter e intraobservador. Un modelo matemático que combina las características derivadas de todas las técnicas utilizadas para construir el mejor modelo predictivo del ictus y el desarrollo del deterioro neurocognitivo.

ASPECTOS ADMINISTRATIVOS Apoyo financiero del estudio El estudio será apoyado financieramente por Regione Toscana, Bando Salute 2018. No habrá interferencia de Regione Toscana en la gestión científica del estudio. Se otorgarán tres tramos económicos en cuanto a acuerdos formales (al inicio del estudio, a los 18 meses, a los 36 meses o finalización del estudio).

Consideraciones éticas El estudio se llevará a cabo de acuerdo con las normas de Buena Práctica Clínica (ICH/GCP) y las pautas éticas de la Declaración de Helsinki. La inscripción comenzará solo después de que el comité de ética local apruebe el protocolo. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada participante antes de la inscripción.

Adquisición del consentimiento informado Los investigadores involucrados en el estudio informarán cuidadosa y minuciosamente a cada participante en el momento de la inscripción. El consentimiento informado por escrito se solicitará solo después de una discusión exhaustiva con el participante.

No hay conflicto de interés financiero para ninguno de los investigadores involucrados en el estudio.