Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania chlorowodorku antinibu w skojarzeniu z sindilumabem u pacjentów z zaawansowanym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent dobrowolnie uczestniczył w tym badaniu i podpisał formularz świadomej zgody;
2. Płeć nie jest ograniczona, wiek 18-75 lat; Wynik ECOG PS: 0~1; Przewidywany czas przeżycia ponad 3 miesiące;
3. W badaniu cytologicznym lub histologicznym rozpoznaje się go jako zaawansowany (stadium IIIB/IV) niedrobnokomórkowy rak płuca, a choroba postępuje po leczeniu przeciwciałem PD-1 w przeszłości. Zgodnie z RECIST 1.1, standardem oceny skuteczności dla guzów litych, ma mierzalne zmiany;
4. Dostarczyć wykrywalne próbki (tkanki lub wysięk opłucnowy nowotworowy) do badania genotypu przed włączeniem do badania oraz pacjentów, u których wszystkie wyniki badań genów EGFR, ALK i ROS1 są ujemne;

5. Główne funkcje narządów spełniają następujące kryteria w ciągu 7 dni przed zabiegiem:

   a) Standard rutynowego badania krwi (bez transfuzji krwi w ciągu 14 dni):

   • Hemoglobina (HB) ≥9g/dl; ② Wartość bezwzględna neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L;

     ③ Płytki krwi (PLT) ≥80×109/L b) Kontrola biochemiczna spełnia następujące standardy:

   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (u pacjentów z zespołem Gilberta ≤ 3 × ULN); ② Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa AST≤2,5 GGN, takie jak przerzuty do wątroby, ALT i AST≤5GGN; ③ Stężenie kreatyniny (Cr) ≤1,5 ​​GGN lub wskaźnik klirensu kreatyniny (CCr) ≥50 ml/min; c) Ocena ultrasonograficzna metodą dopplerowską: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica normy (50%) d) Czynność krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) ≤1,5× GGN;
6. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych (takich jak wkładki wewnątrzmaciczne, środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) w okresie badania iw ciągu 6 miesięcy po zakończeniu badania; testy ciążowe z surowicy lub moczu są ujemne w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, i musi to być pacjentka niekarmiąca; mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych w okresie studiów oraz w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu okresu studiów;

Kryteria wyłączenia:

1. Drobnokomórkowy rak płuca (w tym mieszany drobnokomórkowy rak płuca i niedrobnokomórkowy rak płuca);
2. Wcześniej stosowane leczenie chlorowodorkiem anlotynibu i inne immunoterapie: w tym między innymi leczenie przeciwciałami anty-CTLA-4, przeciwciałami anty-OX40 i przeciwciałami anty-CD137 oraz inne immunoterapie;
3. Osoby, które wcześniej otrzymywały sunitynib, sorafenib, famitynib, apatynib, regorafenib i inne podobne leki drobnocząsteczkowe VEGFR-TKI;
4. Obrazowanie (CT lub MRI) pokazuje, że ognisko guza znajduje się ≤ 5 mm od dużych naczyń krwionośnych lub występuje guz typu centralnego, który nacieka lokalne duże naczynia krwionośne; lub istnieje wyraźna jama płucna lub guz martwiczy;
5. Niedopuszczalna toksyczność w poprzednich terapiach anty-PD-1/PD-L1 jest zdefiniowana w następujący sposób:

1) ≥Poziom 3 AE związany z anty-PD-1/PD-L1; 2) ≥AE stopnia 2 pochodzenia immunologicznego związane z anty-PD-1/PD-L1, ale nie wyklucza się AE, które ustąpiły lub były dobrze kontrolowane po odstawieniu anty-PD-1/PD-L1 lub terapii steroidowej. Wyklucza się przebyte zapalenie jelita grubego, zapalenie mózgu, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, zapalenie błony naczyniowej oka i niezakaźne zapalenie płuc; 3) Dowolny poziom AE OUN lub oka związany z anty-PD-1/PD-L1; Uwaga: Pacjentki z przebytymi endokrynologicznymi zdarzeniami niepożądanymi mogą zostać przyjęte do grupy, jeśli ich stan jest stabilny i bezobjawowy w ramach odpowiedniej terapii zastępczej.

4) Ciężka nadwrażliwość po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych; 6. Wywiad lekarski i choroby współistniejące

1. Pacjenci z aktywnymi i objawowymi przerzutami do mózgu, nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, uciskiem rdzenia kręgowego lub chorobami mózgu lub opon mózgowych stwierdzonymi w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym podczas badań przesiewowych (mózg ze stabilnymi objawami i leczenie zakończone 28 dni przed włączeniem) Pacjenci z przerzutami mogą zostać włączeni do grupy, ale należy je ocenić za pomocą rezonansu magnetycznego, tomografii komputerowej lub flebografii, aby potwierdzić, że nie mają objawów krwotoku mózgowego);
2. Pacjenci z nowotworami złośliwymi, rakiem podstawnokomórkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, rakiem kolczystokomórkowym skóry lub rakiem szyjki in situ w wywiadzie, którzy zostali poddani ewentualnemu leczeniu i nie nawrócili w ciągu 5 lat od rozpoczęcia leczenia, są wyłączony;
3. Występuje jakakolwiek aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (taka jak, ale nie wyłącznie: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelit, zapalenie naczyń, zapalenie nerek; pacjenci potrzebują leków rozszerzających oskrzela w celu leczenia. Nie można uwzględnić astmy interwencyjnej); dopuszcza się jednak zaliczenie do grupy pacjentów: bielactwo, łuszczyca, łysienie, dobrze kontrolowana cukrzyca typu I niewymagająca leczenia systemowego oraz niedoczynność tarczycy z prawidłową czynnością tarczycy po terapii substytucyjnej;
4. Do osiągnięcia celu immunosupresji konieczne jest stosowanie leków immunosupresyjnych lub terapii ogólnoustrojowej (dawka >10mg/dobę prednizonu lub innych leczących hormonów) i kontynuowanie stosowania w ciągu 2 tyg. od pierwszego podania;
5. W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem wszyscy pacjenci z krwawieniem lub krwawieniem stopnia ≥ 3 wg CTCAE lub z niezagojonymi ranami, owrzodzeniami lub złamaniami;
6. Ci, którzy wcześniej przeszli radioterapię, chemioterapię lub operację, po zakończeniu leczenia (ostatni lek), mniej niż 4 tygodnie od pierwszego podania, mniej niż 5 okresów półtrwania doustnych leków celowanych; lub mniej niż 14 dni doustnych leków fluorouracylu, mitogenu Ci, którzy byli mniej niż 6 tygodni C i nitrozomocznika; te, u których zdarzenia niepożądane (z wyjątkiem wypadania włosów) spowodowane wcześniejszym leczeniem nie ustąpiły do ​​≤ CTCAE 1 stopnia;
7. nieprawidłowa czynność krzepnięcia krwi (INR>1,5 lub czas protrombinowy (PT)>GGN+4 sekundy lub APTT>1,5GGN), skłonność do krwawień lub leczenie trombolityczne lub leczenie przeciwzakrzepowe; Uwaga: w protrombinie Stosowanie leków przeciwzakrzepowych w celach profilaktycznych jest dozwolone pod warunkiem, że międzynarodowy znormalizowany współczynnik czasu (INR) ≤ 1,5.
8. Niewydolność nerek: Rutynowe badanie moczu wskazuje na białko w moczu ≥ ++ lub potwierdzone dobowe białko w moczu ≥ 1,0 g;
9. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg, pomimo najlepszego leczenia);
10. Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥2 lub arytmia wymagająca leczenia (w tym QTc≥480ms) wystąpiły w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania;
11. Czynne lub niekontrolowane ciężkie zakażenie (zakażenie ≥CTC AE stopnia 2);

12. Marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, aktywne zapalenie wątroby* lub przewlekłe zapalenie wątroby wymagają leczenia przeciwwirusowego;

    * Aktywne zapalenie wątroby (referencja wirusowego zapalenia wątroby typu B: HBsAg dodatni, a wartość testu HBV DNA przekracza górną granicę normy; referencja wirusowego zapalenia wątroby typu C: przeciwciała HCV dodatnie, a wartość testu miana wirusa HCV przekracza górną granicę normy);

13. HIV-dodatnia lub aktywna gruźlica;
14. Cukrzyca jest słabo kontrolowana (glikemia na czczo ≥ poziom CTCAE 2);
15. Otrzymali szczepionkę zapobiegawczą lub szczepionkę atenuowaną w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;
16. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub ciężki uraz, mieli mniej niż 14 dni eliminacji skutków operacji lub urazu przed włączeniem;
17. Ciężka choroba układu krążenia: niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego powyżej stopnia II, źle kontrolowana arytmia (w tym odstęp QTc ≥450 ms u mężczyzn i ≥470 ms u kobiet); wg standardów NYHA stopień Ⅲ～Ⅳ Niewydolność serca, czyli badanie USG z kolorowym dopplerem serca wykazuje, że frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest mniejsza niż 50%;
18. Obecnie występuje neuropatia obwodowa stopnia ≥ CTCAE 2, z wyjątkiem urazu;
19. zespół oddechowy (duszność ≥CTC AE stopnia 2), wysięk surowiczy (w tym płyn opłucnowy, wodobrzusze i wysięk osierdziowy), wymagający leczenia;
20. Istnieją czynniki, które znacząco wpływają na wchłanianie leków doustnych, takie jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit;
21. Klinicznie istotne krwioplucie (ponad 50 ml krwioplucia dziennie) wystąpiło w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem; lub istotne klinicznie istotne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka, krew utajona w kale na poziomie wyjściowym ++ i wyższym lub cierpią na zapalenie naczyń itp.;
22. zdarzenia zakrzepicy tętniczej/żylnej, które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przejściowe ataki niedokrwienne, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
23. Uczestniczył w innych badaniach klinicznych leków przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub planował ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 4 tygodni przed przydzieleniem do grupy lub w okresie badania nad lekiem, w tym w terapii cytotoksycznej, inhibitorach transdukcji sygnału, immunoterapii (lub stosował mitomycynę C) w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia próbnym lekiem. Radioterapia w polu rozszerzonym (EF-RT) w ciągu 4 tygodni przed grupowaniem lub radioterapia w ograniczonym polu w przypadku zmian nowotworowych, które mają być ocenione w ciągu 2 tygodni przed grupowaniem; 7. Zgodnie z oceną badacza u pacjenta mogą występować inne czynniki, które mogą spowodować przerwanie badania w połowie drogi, takie jak inne poważne choroby lub poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub inne czynniki, które będą miały wpływ na bezpieczeństwo uczestników lub dane z badań. rodzina lub społeczeństwo pobrania próbki.