A eficácia e a segurança do cloridrato de antinibe combinado com sindilumabe em pacientes com câncer de pulmão avançado

Critério de inclusão:

1. O paciente participou voluntariamente deste estudo e assinou o termo de consentimento livre e esclarecido;
2. O gênero não é limitado, de 18 a 75 anos; Pontuação ECOG PS: 0~1; O tempo de sobrevida esperado é superior a 3 meses;
3. É diagnosticado como câncer de pulmão de células não pequenas avançado (estágio IIIB/IV) por citologia ou histologia, e a doença progrediu após receber tratamento com anticorpo PD-1 no passado. De acordo com o RECIST 1.1, padrão de avaliação de eficácia para tumores sólidos, possui lesões mensuráveis;
4. Fornecer espécimes detectáveis ​​(tecido ou derrame pleural canceroso) para teste de genótipo antes da inscrição, e pacientes cujos resultados de teste de gene EGFR, ALK e ROS1 são todos negativos;

5. As principais funções dos órgãos atendem aos seguintes critérios dentro de 7 dias antes do tratamento:

   a) Padrão de exame de sangue de rotina (sem transfusão de sangue em 14 dias):

   • Hemoglobina (HB) ≥9g/dL; ② O valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L;

     ③ Plaqueta (PLT) ≥80×109/L b) A inspeção bioquímica deve atender aos seguintes padrões:

   • Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × LSN (para pacientes com síndrome de Gilbert, ≤ 3 × LSN); ② Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase AST≤2,5 LSN, como metástase hepática, ALT e AST≤5LSN; ③ Creatinina sérica (Cr)≤1,5ULN ou taxa de depuração de creatinina (CCr)≥50ml/min; c) Avaliação ultrassonográfica com Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ limite inferior do normal (50%) d) Função de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT)≤1,5× LSN;
6. As mulheres em idade reprodutiva devem concordar em usar medidas contraceptivas (como dispositivos intra-uterinos, contraceptivos ou preservativos) durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o término do estudo; testes de gravidez de soro ou urina são negativos dentro de 7 dias antes da entrada no estudo, E deve ser uma paciente não lactante; os homens devem concordar em usar medidas contraceptivas durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o término do período do estudo;

Critério de exclusão:

1. Câncer de pulmão de pequenas células (incluindo câncer de pulmão de pequenas células misto e câncer de pulmão de células não pequenas);
2. Tratamento anterior com cloridrato de anlotinibe e outras imunoterapias: incluindo, entre outros, tratamento com anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-OX40 e anticorpo anti-CD137 e outra imunoterapia;
3. Aqueles que receberam anteriormente sunitinib, sorafenib, famitinib, apatinib, regorafenib e outros medicamentos de pequena molécula VEGFR-TKI semelhantes;
4. Os exames de imagem (TC ou RM) mostram que o foco do tumor está ≤ 5 mm dos grandes vasos sanguíneos, ou há um tumor do tipo central que invade os grandes vasos sanguíneos locais; ou há cavidade pulmonar óbvia ou tumor necrótico;
5. Toxicidade intolerável em tratamentos anteriores anti-PD-1/PD-L1 é definida da seguinte forma:

1) ≥EA nível 3 relacionado a anti-PD-1/PD-L1; 2) ≥EAs relacionados ao sistema imunológico de nível 2 relacionados ao anti-PD-1/PD-L1, mas EAs que foram aliviados ou bem controlados após a suspensão do anti-PD-1/PD-L1 ou terapia com esteroides não são excluídos. Excluem-se casos de colite, encefalite, miocardite, hepatite, uveíte e pneumonia não infecciosa; 3) Qualquer nível de EA do SNC ou olho relacionado ao anti-PD-1/PD-L1; Nota: Pacientes com EAs endócrinos anteriores podem ser admitidos no grupo se estiverem estáveis ​​e assintomáticos sob terapia de reposição apropriada.

4) Hipersensibilidade grave após administração de outros anticorpos monoclonais; 6. Histórico médico e comorbidades

1. Pacientes com metástases cerebrais ativas e sintomáticas, meningite cancerígena, compressão da medula espinhal ou doenças do cérebro ou da pia-máter encontradas em tomografia computadorizada ou ressonância magnética durante a triagem (cérebro com sintomas estáveis ​​e tratamento concluído 28 dias antes da inscrição) Pacientes com metástases podem ser incluídos no grupo, mas precisam ser avaliados por ressonância magnética, tomografia computadorizada ou venografia para confirmar que não apresentam sintomas de hemorragia cerebral);
2. Pacientes com história de tumores malignos, carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ que foram submetidos a possível tratamento curativo e não recorreram dentro de 5 anos após o início do tratamento são excluídos;
3. Existe qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune (como as seguintes, mas não limitadas a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, enterite, vasculite, nefrite; indivíduos precisam de broncodilatadores para tratamento médico Asma intervencionista não pode ser incluída); no entanto, os seguintes pacientes podem ser incluídos no grupo: vitiligo, psoríase, alopecia, diabetes tipo I bem controlado que não requer tratamento sistêmico e hipotireoidismo com função tireoidiana normal após terapia de reposição;
4. É necessário o uso de imunossupressores ou terapia sistêmica para atingir o objetivo da imunossupressão (dose >10mg/dia de prednisona ou outros hormônios curativos), e continuar o uso até 2 semanas após a primeira administração;
5. Dentro de 4 semanas antes da primeira administração, qualquer paciente com sangramento ou evento hemorrágico ≥ CTCAE Grau 3, ou feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas;
6. Aqueles que já receberam radioterapia, quimioterapia ou cirurgia, após o término do tratamento (última medicação), menos de 4 semanas da primeira administração, menos de 5 meias-vidas de medicamentos orais direcionados; ou menos de 14 dias de drogas orais de fluorouracil, mitógeno Aqueles que têm menos de 6 semanas de C e nitrosourea; aqueles cujos eventos adversos (exceto queda de cabelo) causados ​​pelo tratamento anterior não se recuperaram para ≤ CTCAE 1 grau;
7. Função de coagulação sanguínea anormal (INR>1,5 ou tempo de protrombina (PT)>LSN+4 segundos ou APTT>1,5 LSN), tem tendência a sangramento ou está recebendo trombólise terapêutica ou terapia anticoagulante; Nota: em protrombina O uso de drogas anticoagulantes para fins preventivos é permitido desde que a relação normalizada internacional de tempo (INR) ≤ 1,5.
8. Insuficiência renal: Teste de urina de rotina indica proteína na urina ≥ ++, ou proteína na urina de 24 horas confirmada ≥ 1,0g;
9. hipertensão incontrolável (pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg, apesar do melhor tratamento médico);
10. Angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva de grau ≥2 ou arritmia que requer tratamento (incluindo QTc≥480ms) ocorreram dentro de 6 meses após a primeira administração;
11. Infecção grave ativa ou não controlada (≥CTC AE grau 2);

12. Cirrose hepática, doença hepática descompensada, hepatite ativa* ou hepatite crônica requerem tratamento antiviral;

    * Hepatite ativa (referência para hepatite B: HBsAg positivo e o valor do teste de DNA do HBV excede o limite superior do normal; referência para hepatite C: anticorpo do HCV positivo e o valor do teste do título do vírus HCV excede o limite superior do normal);

13. HIV positivo ou tuberculose ativa;
14. O diabetes está mal controlado (glicemia de jejum ≥ CTCAE nível 2);
15. Ter recebido uma vacina preventiva ou vacina atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira administração;
16. Indivíduos que passaram por cirurgia de grande porte ou trauma grave tiveram menos de 14 dias de eliminação dos efeitos da cirurgia ou trauma antes da inscrição;
17. Doença cardiovascular grave: isquemia miocárdica ou infarto do miocárdio acima do grau II, arritmia mal controlada (incluindo intervalo QTc ≥450 ms para homens e ≥470 ms para mulheres); de acordo com os padrões da NYHA, grau Ⅲ～Ⅳ Insuficiência ou exame de ultrassom com Doppler colorido revela que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) é inferior a 50%;
18. Neuropatia periférica com grau ≥CTCAE 2 existe atualmente, exceto por trauma;
19. Síndrome respiratória (≥CTC AE Grau 2 dispnéia), derrame seroso (incluindo líquido pleural, ascite e derrame pericárdico) que necessitam de tratamento;
20. Existem fatores que afetam significativamente a absorção de medicamentos orais, como incapacidade de deglutição, diarreia crônica e obstrução intestinal;
21. Hemoptise clinicamente significativa (mais de 50ml de hemoptise por dia) ocorreu dentro de 3 meses antes da inscrição; ou sintomas hemorrágicos clinicamente significativos ou clara tendência hemorrágica, tais como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, sangue oculto nas fezes na linha de base ++ e acima, ou sofrer de vasculite, etc.;
22. Eventos de trombose arterial/venosa que ocorreram dentro de 6 meses, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataques isquêmicos temporários, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
23. Participou de outros ensaios clínicos de drogas antitumorais dentro de 4 semanas antes da inscrição ou terapia antitumoral sistêmica planejada dentro de 4 semanas antes do agrupamento ou durante este período de medicação do estudo, incluindo terapia citotóxica, inibidor de transdução de sinal, imunoterapia (ou usou mitomicina C) dentro 6 semanas antes de receber o tratamento medicamentoso experimental. Radioterapia de campo de expansão (EF-RT) dentro de 4 semanas antes do agrupamento ou radioterapia de campo limitado para lesões tumorais a serem avaliadas dentro de 2 semanas antes do agrupamento; 7. De acordo com o julgamento do investigador, o paciente pode ter outros fatores que podem fazer com que o estudo seja encerrado no meio do caminho, como outras doenças graves ou anormalidades laboratoriais graves ou outros fatores que afetarão a segurança dos sujeitos, ou dados de teste e o família ou sociedade da coleta de amostras.