La eficacia y seguridad del clorhidrato de Antinib combinado con sindilumab en pacientes con NSCLC avanzado

Criterios de inclusión:

1. El paciente participó voluntariamente en este estudio y firmó un formulario de consentimiento informado;
2. El género no está limitado, 18-75 años; Puntuación ECOG PS: 0~1; El tiempo de supervivencia esperado es de más de 3 meses;
3. Se diagnostica como cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (etapa IIIB/IV) por citología o histología, y la enfermedad ha progresado después de recibir tratamiento con anticuerpos PD-1 en el pasado. Según RECIST 1.1, el estándar de evaluación de eficacia para tumores sólidos, tiene lesiones medibles;
4. Proporcione especímenes detectables (tejido o derrame pleural canceroso) para la prueba de genotipo antes de la inscripción, y pacientes cuyos resultados de la prueba del gen EGFR, ALK y ROS1 sean todos negativos;

5. Las principales funciones de los órganos cumplen los siguientes criterios dentro de los 7 días anteriores al tratamiento:

   a) Estándar de examen de sangre de rutina (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días):

   • Hemoglobina (HB) ≥9g/dL; ② El valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L;

     ③ Plaquetas (PLT) ≥80×109/L b) La inspección bioquímica deberá cumplir con los siguientes estándares:

   • Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (para pacientes con síndrome de Gilbert, ≤ 3 × ULN); ② Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa AST≤2.5ULN, como metástasis hepática, ALT y AST≤5ULN; ③ Creatinina sérica (Cr)≤1.5LSN o índice de aclaramiento de creatinina (CCr)≥50ml/min; c) Evaluación ecográfica Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior de la normalidad (50%) d) Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), índice internacional normalizado (INR), tiempo de protrombina (PT) ≤1,5× LSN;
6. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas (como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos o condones) durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio; las pruebas de embarazo en suero u orina son negativas dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio, y debe ser una paciente que no esté amamantando; los hombres deben aceptar usar medidas anticonceptivas durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores al final del período de estudio;

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de pulmón de células pequeñas (incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas mixto y el cáncer de pulmón de células no pequeñas);
2. Tratamiento previo con clorhidrato de anlotinib y otra inmunoterapia: incluidos, entre otros, tratamiento con anticuerpos anti-CTLA-4, anticuerpos anti-OX40 y anticuerpos anti-CD137 y otra inmunoterapia;
3. Aquellos que hayan recibido previamente sunitinib, sorafenib, famitinib, apatinib, regorafenib y otros medicamentos similares de molécula pequeña VEGFR-TKI;
4. Las imágenes (CT o MRI) muestran que el foco del tumor está a ≤ 5 mm de los vasos sanguíneos grandes, o hay un tumor de tipo central que invade los vasos sanguíneos grandes locales; o hay una cavidad pulmonar obvia o un tumor necrótico;
5. La toxicidad intolerable en tratamientos previos anti-PD-1/PD-L1 se define de la siguiente manera:

1) EA ≥Nivel 3 relacionado con anti-PD-1/PD-L1; 2) EA relacionados con el sistema inmunitario ≥Nivel 2 relacionados con anti-PD-1/PD-L1, pero no se excluyen los EA que han sido aliviados o bien controlados después de la suspensión de anti-PD-1/PD-L1 o la terapia con esteroides. Se excluyen colitis, encefalitis, miocarditis, hepatitis, uveítis y neumonía no infecciosa pasadas; 3) Cualquier nivel de AE ​​del SNC o del ojo relacionado con anti-PD-1/PD-L1; Nota: Los pacientes con AA endocrinos previos pueden ser admitidos en el grupo si pueden permanecer estables y asintomáticos con la terapia de reemplazo adecuada.

4) hipersensibilidad grave tras la administración de otros anticuerpos monoclonales; 6. Historia clínica y comorbilidades

1. Pacientes con metástasis cerebrales activas y sintomáticas, meningitis cancerosa, compresión de la médula espinal o enfermedades del cerebro o de la piamadre encontradas en imágenes por TC o RM durante la selección (cerebro con síntomas estables y tratamiento completado 28 días antes de la inscripción) Los pacientes con metástasis pueden incluirse en el grupo, pero necesitan ser evaluados por resonancia magnética, tomografía computarizada o venografía para confirmar que no tienen síntomas de hemorragia cerebral);
2. Los pacientes con antecedentes de tumores malignos, carcinoma de células basales de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de piel o cáncer de cuello uterino in situ que han sido sometidos a un posible tratamiento curativo y no han recidivado dentro de los 5 años posteriores al inicio del tratamiento son excluido;
3. Hay alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (como las siguientes, entre otras: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, enteritis, vasculitis, nefritis; los sujetos necesitan broncodilatadores para el tratamiento médico; no se puede incluir el asma intervencionista); sin embargo, se permite incluir en el grupo a los siguientes pacientes: vitíligo, psoriasis, alopecia, diabetes tipo I bien controlada que no requiere tratamiento sistémico e hipotiroidismo con función tiroidea normal después de la terapia de reemplazo;
4. Es necesario usar agentes inmunosupresores o terapia sistémica para lograr el propósito de la inmunosupresión (dosis> 10 mg/día de prednisona u otras hormonas curativas), y continuar usando dentro de las 2 semanas de la primera administración;
5. Dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, cualquier paciente con sangrado o evento de sangrado ≥ CTCAE Grado 3, o heridas, úlceras o fracturas sin cicatrizar;
6. Aquellos que hayan recibido previamente radioterapia, quimioterapia o cirugía, después de la finalización del tratamiento (último medicamento), menos de 4 semanas desde la primera administración, menos de 5 vidas medias de fármacos de fármacos dirigidos orales; o menos de 14 días de medicamentos orales con fluorouracilo, mitógeno Los que han estado menos de 6 semanas de C y nitrosourea; aquellos cuyos eventos adversos (excepto la caída del cabello) causados ​​por un tratamiento anterior no se hayan recuperado a ≤ 1 grado CTCAE;
7. Función de coagulación sanguínea anormal (INR>1,5 o tiempo de protrombina (PT)>LSN+4 segundos o APTT>1,5 LSN), tiene tendencia al sangrado o está recibiendo trombólisis terapéutica o terapia anticoagulante; Nota: en protrombina Se permite el uso de medicamentos anticoagulantes con fines preventivos siempre que la razón internacional normalizada de tiempo (INR) ≤ 1,5.
8. Insuficiencia renal: la prueba de rutina de orina indica proteína en orina ≥ ++, o proteína en orina de 24 horas confirmada ≥ 1,0 g;
9. Hipertensión no controlable (presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg, a pesar del mejor tratamiento médico);
10. Se produjo angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥2 o arritmia que requirió tratamiento (incluido QTc≥480ms) dentro de los 6 meses posteriores a la primera administración;
11. Infección grave activa o no controlada (infección ≥CTC AE grado 2);

12. La cirrosis hepática, la enfermedad hepática descompensada, la hepatitis* activa o la hepatitis crónica requieren tratamiento antiviral;

    * Hepatitis activa (referencia de hepatitis B: HBsAg positivo y el valor de la prueba de ADN del VHB supera el límite superior normal; referencia de hepatitis C: anticuerpo VHC positivo y el valor de la prueba del título del virus del VHC supera el límite superior normal);

13. tuberculosis VIH positiva o activa;
14. La diabetes está mal controlada (glucosa en sangre en ayunas ≥ nivel 2 de CTCAE);
15. Haber recibido una vacuna preventiva o vacuna atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración;
16. Los sujetos que se han sometido a una cirugía mayor o un trauma severo han tenido menos de 14 días de eliminación de los efectos de la cirugía o el trauma antes de la inscripción;
17. Enfermedad cardiovascular grave: isquemia miocárdica o infarto de miocardio por encima del grado II, arritmia mal controlada (incluido intervalo QTc ≥450 ms para hombres y ≥470 ms para mujeres); de acuerdo con los estándares de la NYHA, insuficiencia de grado Ⅲ～Ⅳ, o el examen de ultrasonido Doppler color cardíaco revela que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es inferior al 50%;
18. Actualmente existe neuropatía periférica con ≥CTCAE grado 2, excepto por trauma;
19. Síndrome respiratorio (disnea ≥CTC AE Grado 2), derrame seroso (incluyendo líquido pleural, ascitis y derrame pericárdico) que necesitan tratamiento;
20. Existen factores que afectan significativamente la absorción de los medicamentos orales, como la incapacidad para tragar, la diarrea crónica y la obstrucción intestinal;
21. Se produjo hemoptisis clínicamente significativa (más de 50 ml de hemoptisis por día) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción; o síntomas hemorrágicos significativos clínicamente significativos o clara tendencia hemorrágica, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, sangre oculta en heces al inicio ++ y superior, o sufre de vasculitis, etc.;
22. Eventos de trombosis arterial/venosa que ocurrieron dentro de los 6 meses, como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos temporales, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
23. Participó en otros ensayos clínicos de medicamentos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o planeó una terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la agrupación o durante este período de medicación del estudio, incluida la terapia citotóxica, inhibidor de la transducción de señales, inmunoterapia (O ha usado mitomicina C) dentro de 6 semanas antes de recibir el tratamiento farmacológico del ensayo. Radioterapia de campo de expansión (EF-RT) dentro de las 4 semanas antes del agrupamiento o radioterapia de campo limitado para evaluar las lesiones tumorales dentro de las 2 semanas antes del agrupamiento; 7. De acuerdo con el juicio del investigador, el paciente puede tener otros factores que pueden hacer que el estudio se termine a la mitad, como otras enfermedades graves o anormalidades severas de laboratorio u otros factores que afectarán la seguridad de los sujetos, o los datos de las pruebas. familia o sociedad de la colección de la muestra.