Účinnost a bezpečnost antinib hydrochloridu v kombinaci se sindilumabem u pacientů s pokročilým NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient se dobrovolně zúčastnil této studie a podepsal informovaný souhlas;
2. Pohlaví není omezeno, 18-75 let; skóre ECOG PS: 0~1; Očekávaná doba přežití je více než 3 měsíce;
3. Cytologicky nebo histologicky je diagnostikován jako pokročilý (stadium IIIB/IV) nemalobuněčný karcinom plic a onemocnění progredovalo po léčbě protilátkami PD-1 v minulosti. Podle RECIST 1.1, standardu hodnocení účinnosti pro solidní nádory, má měřitelné léze;
4. Poskytněte detekovatelné vzorky (tkáňový nebo rakovinný pleurální výpotek) pro testování genotypu před zařazením a pacienty, jejichž výsledky testů genů EGFR, ALK a ROS1 jsou všechny negativní;

5. Funkce hlavních orgánů splňují následující kritéria během 7 dnů před léčbou:

   a) Standardní vyšetření krve (bez krevní transfuze do 14 dnů):

   • Hemoglobin (HB) ≥9 g/dl; ② Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l;

     ③ Destičky (PLT) ≥80×109/L b) Biochemická kontrola musí splňovat následující normy:

   • Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (u pacientů s Gilbertovým syndromem ≤ 3 × ULN); ② Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza AST≤2,5 ULN, jako jsou jaterní metastázy, ALT a AST<5ULN; ③ Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCr) ≥50 ml/min; c) Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní hranice normy (50 %) d) Koagulační funkce: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT)≤1,5× ULN;
6. Ženy ve fertilním věku by měly souhlasit s používáním antikoncepčních opatření (jako jsou nitroděložní tělíska, antikoncepce nebo kondomy) během období studie a do 6 měsíců po ukončení studie; těhotenské testy v séru nebo moči jsou negativní do 7 dnů před vstupem do studie a musí jít o nekojící pacientku; muži by měli souhlasit s používáním antikoncepčních opatření během období studie a do 6 měsíců po skončení období studie;

Kritéria vyloučení:

1. malobuněčný karcinom plic (včetně smíšeného malobuněčného karcinomu plic a nemalobuněčného karcinomu plic);
2. Dříve dostával léčbu anlotinib hydrochloridem a jinou imunoterapii: včetně, ale bez omezení na uvedené, anti-CTLA-4 protilátka, anti-OX40 protilátka a anti-CD137 protilátková léčba a další imunoterapie;
3. Ti, kteří dříve užívali sunitinib, sorafenib, famitinib, apatinib, regorafenib a další podobná léčiva VEGFR-TKI s malou molekulou;
4. Zobrazení (CT nebo MRI) ukazuje, že ohnisko nádoru je ≤ 5 mm od velkých krevních cév, nebo že existuje nádor centrálního typu, který napadá místní velké krevní cévy; nebo je zjevná plicní dutina nebo nekrotický nádor;
5. Netolerovatelná toxicita při předchozí léčbě anti-PD-1/PD-L1 je definována takto:

1) ≥AE úrovně 3 související s anti-PD-1/PD-L1; 2) ≥imunitně podmíněné AE úrovně 2 související s anti-PD-1/PD-L1, ale AE, které byly zmírněny nebo dobře kontrolovány po přerušení anti-PD-1/PD-L1 nebo steroidní terapie, nejsou vyloučeny. Minulá kolitida, encefalitida, myokarditida, hepatitida, uveitida a neinfekční pneumonie jsou vyloučeny; 3) Jakákoli úroveň AE CNS nebo oka související s anti-PD-1/PD-L1; Poznámka: Pacienti s předchozími endokrinními AE mohou být přijati do skupiny, pokud mohou být stabilní a asymptomatičtí v rámci vhodné substituční terapie.

4) Těžká přecitlivělost po podání jiných monoklonálních protilátek; 6. Lékařská anamnéza a komorbidity

1. Pacienti s aktivními a symptomatickými mozkovými metastázami, rakovinnou meningitidou, kompresí míchy nebo onemocněním mozku nebo pia mater zjištěným při zobrazovacím CT nebo MRI během screeningu (mozek se stabilními symptomy a léčba dokončena 28 dní před zařazením) Pacienti s metastázami mohou být zařazeni do skupiny, ale je třeba je vyhodnotit pomocí MRI, CT nebo venografie, aby se potvrdilo, že nemají žádné příznaky mozkového krvácení);
2. Pacienti s anamnézou zhoubných nádorů, bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ, kteří podstoupili možnou kurativní léčbu a nerecidivovali do 5 let od zahájení léčby, jsou vyloučeno;
3. Existuje jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (jako například následující, ale bez omezení na ně: autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, enteritida, vaskulitida, nefritida; subjekty potřebují bronchodilatancia k lékařské léčbě Intervenční astma nemůže být zahrnuto); do skupiny je však povoleno zahrnout následující pacienty: vitiligo, psoriáza, alopecie, dobře kontrolovaný diabetes I. typu nevyžadující systémovou léčbu a hypotyreóza s normální funkcí štítné žlázy po substituční léčbě;
4. K dosažení účelu imunosuprese je nutné použít imunosupresiva nebo systémovou terapii (dávka >10 mg/den prednison nebo jiné kurativní hormony) a pokračovat v užívání do 2 týdnů od prvního podání;
5. Během 4 týdnů před prvním podáním všichni pacienti s krvácením nebo krvácivou příhodou ≥ CTCAE stupně 3 nebo nezhojenými ranami, vředy nebo zlomeninami;
6. Ti, kteří již dříve podstoupili radioterapii, chemoterapii nebo chirurgický zákrok, po ukončení léčby (poslední medikace), méně než 4 týdny od prvního podání, méně než 5 poločasů perorálních cílených léků; nebo méně než 14 dnů perorálního fluorouracilu, mitogen Ti, kteří byli méně než 6 týdnů C a nitrosomočovina; ti, jejichž nežádoucí účinky (kromě vypadávání vlasů) způsobené předchozí léčbou se nezlepšily na ≤ CTCAE 1 stupeň;
7. Abnormální funkce koagulace krve (INR>1,5 nebo protrombinový čas (PT)>ULN+4 sekundy nebo APTT>1,5 ULN), mají sklon ke krvácení nebo podstupují terapeutickou trombolýzu nebo antikoagulační léčbu; Poznámka: v protrombinu Použití antikoagulačních léků pro preventivní účely je povoleno za předpokladu, že mezinárodní normalizovaný poměr času (INR) ≤ 1,5.
8. Renální insuficience: Rutinní test moči ukazuje bílkovinu v moči ≥ ++ nebo potvrzenou 24hodinovou bílkovinu v moči ≥ 1,0 g;
9. nekontrolovatelná hypertenze (systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg, navzdory nejlepší lékařské léčbě);
10. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání stupně ≥2 nebo arytmie vyžadující léčbu (včetně QTc≥480 ms) se objevily do 6 měsíců od prvního podání;
11. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥CTC AE infekce stupně 2);

12. Jaterní cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, aktivní hepatitida* nebo chronická hepatitida vyžadují antivirovou léčbu;

    * Aktivní hepatitida (referenční hepatitida B: HBsAg pozitivní a hodnota testu HBV DNA přesahuje horní hranici normy; reference hepatitidy C: pozitivní protilátky proti HCV a hodnota testu titru viru HCV přesahuje horní hranici normy);

13. HIV pozitivní nebo aktivní tuberkulóza;
14. Diabetes je špatně kontrolován (glykémie nalačno ≥ CTCAE úroveň 2);
15. dostali preventivní vakcínu nebo atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před prvním podáním;
16. Subjekty, které podstoupily velký chirurgický zákrok nebo těžké trauma, měly před zařazením méně než 14 dní eliminace účinků operace nebo traumatu;
17. Závažné kardiovaskulární onemocnění: Ischemie myokardu nebo infarkt myokardu vyšší než stupeň II, špatně kontrolovaná arytmie (včetně QTc intervalu ≥450 ms u mužů a ≥470 ms u žen); podle standardů NYHA stupeň Ⅲ～Ⅳ insuficience nebo barevné dopplerovské ultrazvukové vyšetření srdce odhalí, že ejekční frakce levé komory (LVEF) je nižší než 50 %;
18. V současnosti existuje periferní neuropatie s ≥CTCAE stupněm 2, s výjimkou traumatu;
19. Respirační syndrom (≥CTC AE dušnost 2. stupně), serózní výpotek (včetně pleurální tekutiny, ascitu a perikardiálního výpotku), které vyžadují léčbu;
20. Existují faktory, které významně ovlivňují absorpci perorálních léků, jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní neprůchodnost;
21. Klinicky významná hemoptýza (více než 50 ml hemoptýzy denně) se objevila během 3 měsíců před zařazením do studie; nebo významné klinicky významné krvácivé symptomy nebo zřetelná tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed, skrytá krev ve stolici na základní linii ++ a vyšší, nebo trpí vaskulitidou atd.;
22. Příhody arteriální/žilní trombózy, ke kterým došlo během 6 měsíců, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně dočasných ischemických ataků, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
23. Účast na jiných klinických studiích protinádorových léků během 4 týdnů před zařazením nebo plánované systémové protinádorové léčbě během 4 týdnů před seskupením nebo během tohoto období medikace ve studii, včetně cytotoxické terapie, inhibitoru přenosu signálu, imunoterapie (nebo jste použili mitomycin C) během 6 týdnů před zahájením zkušební léčby. Radioterapie expanzního pole (EF-RT) během 4 týdnů před seskupením nebo radioterapie v omezeném poli pro nádorové léze, která má být hodnocena do 2 týdnů před seskupením; 7. Podle úsudku zkoušejícího může mít pacient další faktory, které mohou způsobit ukončení studie v polovině, jako jsou jiná závažná onemocnění nebo závažné laboratorní odchylky nebo jiné faktory, které ovlivní bezpečnost subjektů, nebo údaje z testu. rodina nebo společnost výběrového souboru.