Testy wstrząsowe w celu wykrycia awarii elektrody RV i generatora u pacjentów z ICD: rejestr SURGE-ICD (Surge-ICD)

Przez długi czas standardem postępowania było testowanie systemu ICD podczas pierwszej implantacji. Od czasu opublikowania badania SIMPLE większość ośrodków zrezygnowała z tej praktyki na rzecz wszystkich nieskomplikowanych lewostronnych implantacji ICD. Co ciekawe, duży odsetek ośrodków arytmii, w tym szpitale akademickie i ośrodki o dużym natężeniu ruchu, rutynowo pomija badanie ICD w czasie wymiany generatora ICD. Nie ma dostępnych danych potwierdzających bezpieczeństwo tej praktyki, a wyników badania SIMPLE nie można ekstrapolować na ustawienie wymiany generatora ICD (ICD-GR).

Dane z opisów przypadków oraz dane własne z trwającego wieloośrodkowego randomizowanego badania dotyczącego kardiowersji wewnętrznej i zewnętrznej pacjentów z ICD sugerują, że odpowiednia liczba pacjentów z ICD ma uszkodzoną elektrodę defibrylacyjną o prawidłowych parametrach elektrycznych. Taka „cicha” awaria elektrody może zostać wykryta jedynie poprzez wyładowanie ICD wysokim napięciem (HV) podczas testowania ICD lub wewnętrznej kardiowersji. Próba in vitro sugeruje, że powszechny niskonapięciowy pomiar impedancji udarowej nie jest w stanie wykryć mniejszych uszkodzeń izolacji prowadzących do zwarć. Identyfikacja tych odprowadzeń i pacjentów ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia ciągłej, adekwatnej funkcji terapii ICD przez całe życie pacjentów. Pomijanie badań ICD podczas wszystkich kolejnych wymian generatora wiele lat po pierwszej implantacji może zatem zagrozić bezpieczeństwu pacjentów.

Celem badaczy jest ocena częstości występowania cichych uszkodzeń elektrod ICD oraz zidentyfikowanie związanych z nimi czynników ryzyka.

Cele tego badania to:

1. Cel główny: Określenie częstości występowania cichej niewydolności odprowadzeń u współczesnych pacjentów z ICD z przewlekle wszczepionymi elektrodami ICD, zgłaszających się do planowej wymiany generatora ICD (ICD-GR) lub kardiowersji elektrycznej arytmii przedsionkowych w Niemczech.
2. Identyfikacja czynników ryzyka predysponujących do cichej awarii elektrody.

3. Identyfikacja możliwych różnic w częstości występowania cichej awarii elektrody między modelami elektrod ICD i producentami.

   Hipoteza pierwotna

   H0: Odprowadzenia ICD, o parametrach nie wyróżniających się podczas odpytywania ICD, niezawodnie wykonują wyładowania wysokonapięciowe ICD w czasie wymiany generatora ICD lub kardiowersji wewnętrznej.

   HA: Odprowadzenia ICD, których parametry podczas przesłuchania ICD nie wyróżniają się, rzadko nie są w stanie wykonać wyładowań ICD o wysokim napięciu w momencie wymiany generatora ICD lub kardiowersji wewnętrznej z powodu cichej awarii elektrody.

   Z braku wcześniejszych danych, ta próba została zaprojektowana jako prospektywny rejestr opisujący częstość występowania cichej awarii ołowiu w dużej kohorcie pacjentów.

   Podstawą oszacowania rozpowszechnienia cichej awarii elektrody są głównie opisy przypadków lub małe serie przypadków. We wcześniejszym badaniu u 3 ze 112 (2,7%) pacjentów poddawanych kardiowersji wewnętrznej wykryto uszkodzenie cichej elektrody {Lüker 2019}. W żadnym większym badaniu ani rejestrze nie dokonano systematycznej oceny odprowadzeń ICD pod kątem możliwej cichej awarii odprowadzeń w większej populacji.

   Szpital Uniwersytecki w Kolonii będzie pełnił rolę ośrodka wiodącego, zostanie zatrudnionych sześć dodatkowych niemieckich ośrodków o dużym wolumenie.

   Celem badaczy jest włączenie pacjentów z ICD zgłaszających się do wymiany generatora lub kardiowersji z powodu arytmii przedsionkowej do wieloośrodkowego rejestru. Zajmujemy się niewyselekcjonowaną kohortą pacjentów z ICD (jednojamowy ICD, dwujamowy ICD, CRT-D). Uwzględnieni zostaną wszyscy producenci generatorów i ołowiu. Aby uniknąć stronniczości producenta, narzucono górną granicę liczby pacjentów na producenta wynoszącą 100 odprowadzeń/pacjentów na producenta.

   Pacjenci, którzy otrzymali odpowiednią i skuteczną terapię wstrząsową ICD w ciągu ostatnich 12 miesięcy, zostaną wykluczeni, ponieważ prawdopodobieństwo występowania wadliwej elektrody RV jest u nich bardzo niskie.

   Również pacjenci z parametrami wskazującymi na uszkodzenie elektrody podczas kontroli urządzenia oraz pacjenci z przeciwwskazaniami do wyładowań wysokonapięciowych (np. skrzeplina) zostanie wykluczona.

   Kwalifikujący się uczestnicy to wszyscy pacjenci z wszczepionym kardiowerterem-defibrylatorem (prewencja pierwotna i wtórna) ze wskazaniem do wymiany generatora lub kardiowersji elektrycznej z powodu arytmii przedsionkowej. Wszyscy pacjenci zgłaszający się do ośrodka uczestniczącego ze wskazaniem do wymiany generatora/kardiowersji elektrycznej lub zidentyfikowani w przychodni zostaną poddani badaniu przesiewowemu. Do tego rejestru ma zostać włączonych łącznie 300 pacjentów. W zależności od wskaźnika rekrutacji oczekuje się, że etap studiów zakończy się w ciągu 24-36 miesięcy. Faza rejestracji zakończy się po skompletowaniu kohorty 300 pacjentów (oczekiwanie po 3 latach).

   Badanie przesiewowe potencjalnych tematów obejmie:

   • Wywiad, w tym leki przeciwzakrzepowe w celu ustalenia konieczności wykonania TOE (echokardiografia przezprzełykowa)
   • Badanie lekarskie
   • Odczyt urządzenia (w tym progi, impedancja, wykrywanie wszystkich odprowadzeń, napięcie akumulatora, czas ładowania, impedancja wstrząsu, rewizja wszystkich zaprogramowanych parametrów)
   • 12-odprowadzeniowe spoczynkowe EKG
   • Echokardiografia przezklatkowa

   Pacjenci spełniający kryteria włączenia zostaną włączeni po uzyskaniu pisemnej zgody. Wszyscy pacjenci wymagają podania maksymalnego wstrząsu energetycznego w ciągu 2 dni od wymiany generatora lub alternatywnie podczas operacji wymiany generatora ICD. Pacjenci w ramieniu kardiowersji wymagają wewnętrznej kardiowersji zgodnie z zaleceniami producenta.

   Test ICD podczas lub przed wymianą generatora W ośrodkach, które rutynowo wykonują test wyładowania ICD podczas operacji ICD-GR, zostanie on przeprowadzony zgodnie z rutynową praktyką iw obecności odpowiednio przeszkolonego personelu.

   W ośrodkach, które nie wykonują rutynowo testów wyładowań ICD w ICD-GR, przed operacją ICD-GR lub w trakcie ICD-GR należy wykonać pojedynczy zsynchronizowany wyładowanie z maksymalną energią (RV -> SVC+koncentracja wyładowania puszki u pacjentów z odprowadzeniami SVC) operację, przy użyciu starego generatora ICD, aby oszczędzać baterię nowego systemu wymiany. Sedacja, TOE, jeśli ma zastosowanie, oraz monitorowanie w trakcie i po testowaniu ICD nie będą się różnić od standardowej kardiowersji klinicznej. TOE należy wykonać w przypadku wystąpienia zaburzeń rytmu przedsionkowego i niewystarczającej antykoagulacji w celu wykluczenia skrzepliny w lewym przedsionku. Monitorowanie śródzabiegowe będzie obejmować EKG, SpO2 i nieinwazyjne badanie ciśnienia krwi (NIBP), a także monitorowanie kliniczne oddechu i głębokości sedacji. Po wykonaniu wstrząsu wszyscy pacjenci będą monitorowani przez 3 godziny zgodnie z aktualnymi zaleceniami.

   Kardiowersja wewnętrzna

   Zostanie przeprowadzona kardiowersja wewnętrzna, polegająca na zadanym wyładowaniu dwufazowym (od 28 do 40 J, w zależności od producenta). W przypadku niedostatecznej antykoagulacji zostanie wykonana TOE w celu wykluczenia skrzepliny w lewym przedsionku. Jeżeli wyładowanie nie jest w stanie przerwać arytmii przedsionkowej, wykonywana jest kardiowersja zewnętrzna.

   W obu grupach badanie ICD zostanie przeprowadzone przed testem wyładowania/kardiowersji iw ciągu 2 minut po wykonaniu testu wyładowania.

   Dane wyjściowe są zbierane ze wszystkich dostępnych dokumentacji i wykresów medycznych, które obejmują wszystkie dostępne dane z przesłuchań ICD, listy wypisowe, a także całą znaczącą dokumentację medyczną w formie papierowej lub elektronicznej oraz historię pacjenta. Kontrola urządzenia zostanie przeprowadzona przed (maks. 48h przed badaniem) i po (2-5min) dostarczeniu wstrząsu.

   W stosownych przypadkach należy zmierzyć następujące parametry dla wszystkich odprowadzeń: impedancja, wykrywanie, progi stymulacji, czas ładowania, obecność szumu odprowadzeń w EGM stymulacji/czucia i EGM wyładowania.

   Wszystkie pomiary będą wykonywane przez przeszkolonego kardiologa/elektrofizjologa z pomocą przeszkolonej pielęgniarki/asystenta personelu badawczego. Wykresy hałasu ołowiu muszą zostać przedłożone do oceny przez komisję AE.

   Ponadto nieprawidłowe parametry zostaną zmierzone dwukrotnie w celu potwierdzenia.

   Test wstrząsu zostanie przeprowadzony zgodnie z A) rutynową praktyką kardiowersji elektrycznej lub B) podczas lub przed operacją wymiany generatora ICD.

   Sedację lub znieczulenie może wykonać wyłącznie anestezjolog lub doświadczony (>50 elektrokardiowersji) i odpowiednio przeszkolony kardiolog. Podczas sedacji pielęgniarka z doświadczeniem w wykonywaniu elektrokardiowersji i sedacji (>50 zabiegów sedacyjnych m.in. kolonoskopia, elektrokardiowersja, sedacja do badania EP, gastroskopia i podobne) muszą być obecne, aby uzyskać pomoc. Monitorowanie parametrów życiowych (saturacja, NIBP, EKG) jest obowiązkowe.

   Zdarzenia niepożądane (AE) i zdarzenia nieprzewidziane należy zgłaszać sponsorowi zgodnie ze standardami GCP. Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną odnotowane w dokumentacji szpitalnej i elektronicznym formularzu opisu przypadku (eCRF).

   Nominowany przez sponsora komitet orzekający składający się z 2 lekarzy, którzy nie są bezpośrednio zaangażowani w badanie, oceni i rozstrzygnie wszystkie AE, aby zapewnić szybkie wykrycie AE, które wystąpiło w wyniku protokołu badania. Poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do komisji ds. etyki badań (REC), zgodnie ze standardami GCP.

   Sponsor i/lub badacz mogą podjąć odpowiednie pilne środki bezpieczeństwa w celu ochrony uczestników badania przed jakimkolwiek bezpośrednim zagrożeniem dla ich zdrowia lub bezpieczeństwa. Jeśli zostaną podjęte środki bezpieczeństwa, przed podjęciem środka nie jest wymagana główna zgoda REC.

   Ponadto awarie urządzenia i elektrod (w tym awarie elektrod po wstrząsie) lub reklamacje będą zgłaszane odpowiedniemu producentowi zwykłymi kanałami posprzedażowymi. Wadliwe przewody zostaną wysłane do odpowiedniego producenta, jeśli ekstrakcja przewodu zostanie uznana za konieczną. Wskazania do usunięcia elektrody będą leżały w gestii lekarza prowadzącego i powinny być wykonane niezależnie od tego badania oraz zgodnie z aktualnymi wytycznymi i lokalną praktyką kliniczną. Decyzja powinna rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z usunięcia elektrody z przewlekle wszczepioną elektrodą. Protokół badania nie nakazuje ani nie zawiera żadnych zaleceń dotyczących usuwania ołowiu.

   Wszystkie dane są przekazywane za pośrednictwem eCRF do internetowej bazy danych (RedCap Vanderbild University). Dostęp do bazy ma tylko sponsor (Szpital Uniwersytecki w Kolonii). Wszystkie wpisy eCRF zostaną sprawdzone pod kątem wiarygodności i kompletności przez wyznaczonego przez sponsora monitora danych w ciągu 24 godzin od wpisu. W przypadku niewiarygodnych wartości parametrów ustawiane jest zapytanie, a monitor żąda wyświetlenia danych źródłowych.

   Zdarzenia niepożądane są zgłaszane za pośrednictwem internetowej bazy danych i przeglądane przez komisję orzekającą, gdy tylko staną się dostępne.

   Kryteria zatrzymania Wystąpienie >15 SAE, prawdopodobnie lub udowodniono, że jest spowodowane procedurą specyficzną dla danego badania (np. indukcja migotania komór podczas testu wstrząsowego, upośledzenie oddychania podczas sedacji, udar, zachłystowe zapalenie płuc, śmierć) spowoduje wcześniejsze przerwanie badania. Wszystkie SAE związane z uszkodzeniem elektrody (np. nieudany wstrząs, rewizja elektrody) są wyłączone, ponieważ ujawnienie cichej awarii elektrody jest uważane za korzystne dla pacjenta.

   Główny badacz przygotuje i przedłoży KE roczne sprawozdanie z postępu prac (APR). APR będzie zawierać listę SAE oraz przegląd postępów w rekrutacji do badania.

   Wielkość próby i moc statystyczna

   Niniejsze opracowanie ma charakter eksploracyjny. Oczekując częstości zdarzeń na poziomie około 3% w naszej badanej populacji, wielkość próby n=300 jest wystarczająca do prawidłowego wykrycia różnicy między częstością obserwowanych zdarzeń a wartością referencyjną wynoszącą 7% z mocą 87,9%. (dwustronny błąd typu I 5%, jednopróbkowy test dwumianowy, wykonany z G*Power 3.1.7).

   Szacunki dotyczące oczekiwanego wskaźnika zdarzeń są oparte na poprzednim badaniu z częstością występowania 2,7% (3/112).

   metody statystyczne

   Badacze opisują interesujące nas zmienne przy użyciu wartości średnich +/- odchylenie standardowe, mediany (rozstęp międzykwartylowy) lub częstości i procentów. Odsetek pacjentów z dominującym cichym odprowadzeniem zostanie podany wraz z 95% przedziałem ufności. Zaobserwowaną proporcję porównamy z wartością referencyjną 7% za pomocą dokładnego testu dwumianowego, aby odpowiedzieć na pytanie, czy zaobserwowana proporcja znacząco różni się od 7%.

   Różnice między pacjentami z przeważającą cichą awarią elektrody i bez niej zostaną ocenione przy użyciu dokładnych testów Fishera dla zmiennych kategorycznych i testów t dla nieparzystych lub testów U Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych, w zależności od założenia o zachowaniu normalności lub nie.

   WZGLĘDY ETYCZNE

   Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z normą EN540, deklaracją z Helsinek i ICH-GCP. Stosowane są wyłącznie certyfikowane i zatwierdzone urządzenia medyczne. Głosowanie komisji etycznej zostanie uzyskane przed rozpoczęciem badania. W każdym ośrodku wymagana jest dodatkowa lokalna aplikacja etyczna.

   Zgoda pacjenta Dla każdego pacjenta wymagana jest świadoma pisemna zgoda pacjenta. Świadoma pisemna zgoda zostanie uzyskana od wszystkich pacjentów przed włączeniem poprzez dokładną i szczegółową konsultację z jednym z badaczy. W tym informacje o ochronie danych, deidentyfikacji danych (anonimizacji) oraz dalszej analizie i publikacji danych. Wszyscy pacjenci zostaną poinformowani o prawie do wycofania zgody w dowolnym momencie w trakcie lub po zakończeniu badania. Zgoda pacjenta zostanie uzyskana na piśmie.

   Poufność Zachowana zostanie poufność lekarza pacjenta. Wszystkie pozyskane dane będą traktowane jako poufne. Dane umożliwiające ponowną identyfikację będą przechowywane elektronicznie w eCRF w bazie danych RedCap. Bezpieczne serwery baz danych RedCap są dostarczane przez Centrum Badań Klinicznych w Kolonii ("Zentrum für klinische Studien", Uniwersytet w Kolonii) i znajdują się na terenie Szpitala Uniwersyteckiego. Dostęp do bazy danych będą mieli wyłącznie przedstawiciele sponsora (PI, Co-PI, kierownik ds. danych/pielęgniarka badająca).

   W celu analizy i publikacji wszystkie dane zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację (anonimizowane). Dane osobowe zostaną ujawnione dopiero po uzyskaniu zgody.

   WYNIKI I ZNACZENIE

   W tych ośrodkach, które rutynowo wykonują testy wstrząsowe ICD podczas wymiany generatora ICD, pacjenci będą leczeni zgodnie z rutynową praktyką. Udział w badaniu nie będzie wiązał się z korzyściami ani ryzykiem.

   W ośrodkach, które nie przeprowadzają rutynowo testów wstrząsów ICD podczas ICD-GR, uczestnicy badania przechodziliby specyficzne dla badania testy wstrząsów ICD przed lub w trakcie operacji wymiany generatora.

   Pacjenci z ICD zgłaszający się na kardiowersję z powodu arytmii przedsionkowej otrzymają wyładowanie na polecenie, jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wykonano wyładowania i jeśli stan baterii urządzenia nie utrudnia wewnętrznej kardiowersji.

   Badanie wstrząsu ICD w ICD-GR jest zalecane przez aktualne wytyczne i wiąże się z bardzo małym ryzykiem powikłań. Na podstawie dostępnych danych dotyczących powikłań w badaniu SIMPLE ryzyko nieplanowanej intubacji (ryzyko 0,6%) lub aspiracji (ryzyko 0,1%) jest bardzo niskie. Ryzyko zgonu lub udaru mózgu nie jest podwyższone w porównaniu z brakiem testu wyładowania ICD. {Healey 2015}

   Testy wstrząsowe u tych pacjentów wykryją cichą awarię elektrody po ok. 1-3% pacjentów, co uchroniłoby tych pacjentów przed nieskuteczną terapią ICD i zasadniczo ryzykiem nagłego zgonu sercowego z powodu nieskutecznej detekcji i wyładowań komorowych zaburzeń rytmu w przyszłości.

   Ogólne wyniki miałyby poważne implikacje dla przyszłych zaleceń dotyczących testów wstrząsowych w czasie wymiany ICD. Wyniki badań dostarczą cennych dowodów na konieczność rutynowych badań, które są obecnie zalecane, ale nie są stosowane przez 95% ośrodków.