Przedoperacyjny Bintrafusp Alfa w operacyjnym raku urotelialnym pęcherza moczowego (PEBBLE)

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
2. Zdolność do przestrzegania protokołu
3. Wiek ≥ 18 lat
4. Potwierdzony histopatologicznie rak urotelialny (T2-T4aN0-1M0) pęcherza moczowego ze wskazaniem do radykalnej cystektomii z obustronnym wycięciem węzłów chłonnych miednicy. Pacjenci z „wariantami histologicznymi”, takimi jak warianty mikrobrodawkowatego, plazmocytoidalnego, zagnieżdżonego, sarkomatoidalnego, mikrotorbielowatego, płaskonabłonkowego i adeno raka urotelialnego, muszą mieć ponad 50% tkanki nowotworowej z wzorem komórek przejściowych.
5. Choroba resztkowa po TURBT lub endoskopii (opinia chirurgiczna, cystoskopia lub badanie radiologiczne).
6. Sprawny i przygotowany do operacji (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
7. Choroba N0-1 i M0 CT lub MRI (w ciągu 4 tygodni od włączenia). Pacjenci z chorobą N2 w obrazowaniu przekrojowym są wykluczeni z badania.
8. Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) wraz z powiązanym raportem patologicznym, które określono jako dostępne i wystarczające do centralnego badania.
9. Pacjenci, którzy odmówili neoadiuwantowej chemioterapii opartej na cisplatynie lub u których terapia neoadjuwantowa oparta na cisplatynie nie jest odpowiednia.
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
11. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od dnia 1. cyklu 1. u pacjentek w wieku rozrodczym.
12. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji przez cały okres badania do 2 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bintrafusp alfa u kobiet w wieku rozrodczym i 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bintrafusp alfa u mężczyzn.
13. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym badanym leczeniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
2. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy.
3. Wcześniejsza dożylna chemioterapia lub immunoterapia raka pęcherza moczowego.
4. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
5. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, przeciwciałem terapeutycznym anty-CTLA-4, anty-programowana śmierć-1 (PD-1) lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak.
6. Otrzymał jakąkolwiek wcześniejszą radioterapię pęcherza moczowego.
7. Pacjenci nie mogą przyjmować sterydów doustnie ani dożylnie (IV) przez 14 dni przed 1. dniem cyklu 1. Stosowanie kortykosteroidów wziewnych, fizjologicznych dawek zastępczych glikokortykosteroidów (tj. przy niewydolności kory nadnerczy) i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) jest dozwolone w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych.
8. Otrzymali terapeutyczne antybiotyki dożylne w ciągu 14 dni przed włączeniem (pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się).
9. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywaniem, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywego wirusa.
10. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed włączeniem.
11. Leczenie jakimkolwiek innym badanym środkiem lub udział w innym badaniu klinicznym o intencji terapeutycznej w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
12. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość wątroby, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej).
13. Nowotwory złośliwe inne niż rak urotelialny pęcherza moczowego w ciągu 3 lat przed włączeniem, z wyjątkiem tych z znikomym ryzykiem przerzutów lub zgonu i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry rak przewodowy lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub miejscowy rak gruczołu krokowego leczony z zamiarem wyleczenia i przy braku obecności antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA) nawrót lub przypadkowy rak gruczołu krokowego (wynik w skali Gleasona ≤ 3 + 4 i PSA < 10 ng/ml w trakcie aktywnego nadzoru i leczenia naiwnego).
14. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
15. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.
16. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. jest dozwolone).
17. Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą typu 1. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu 1 kontrolowaną przy stabilnym schemacie insuliny.
18. Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w przeszłości lub zakażeniem HBV, które ustąpiło (określonym jako ujemny wynik testu na obecność HBsAg i pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
19. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV.
20. Pacjenci z czynną gruźlicą.
21. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, chyba że przyjmują stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
22. Historia skazy krwotocznej lub niedawne poważne krwawienia (tj. krwawienia stopnia ≥ 2. w ciągu 30 dni przed leczeniem
23. Ma rozpoznanie niedoboru odporności.
24. Otrzymujących przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawkach przekraczających 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.