Předoperační Bintrafusp Alfa u operovatelného uroteliálního karcinomu močového měchýře (PEBBLE)

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
2. Schopnost dodržovat protokol
3. Věk ≥ 18 let
4. Histopatologicky potvrzený uroteliální karcinom (T2-T4aN0-1M0) močového měchýře, kde je indikována radikální cystektomie s bilaterální disekcí pánevních lymfatických uzlin. U pacientů s „variantní histologií“, jako je mikropapilární, plazmocytoidní, nested, sarkomatoidní, mikrocystická, skvamózní a adeno varianta uroteliálního karcinomu, se vyžaduje, aby měli více než 50 % nádorové tkáně s přechodným buněčným vzorem.
5. Reziduální onemocnění po TURBT nebo endoskopii (chirurgický posudek, cystoskopie nebo radiologická přítomnost).
6. Fit a plánovaný pro operaci (podle místních směrnic).
7. CT nebo MRI onemocnění N0-1 a M0 (do 4 týdnů od zařazení). Pacienti s onemocněním N2 na zobrazení průřezu jsou ze studie vyloučeni.
8. Reprezentativní vzorky tumoru zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) s přidruženou zprávou o patologii, které jsou určeny jako dostupné a dostatečné pro centrální testování.
9. Pacienti, kteří odmítají neoadjuvantní chemoterapii založenou na cisplatině nebo u nichž není neoadjuvantní léčba na bázi cisplatiny vhodná.
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
11. Negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od 1. dne cyklu 1 u pacientek ve fertilním věku.
12. Vysoce účinná metoda antikoncepce po celou dobu studie do 2 měsíců po poslední dávce bintrafuspu alfa u pacientek ve fertilním věku a 4 měsíce po poslední dávce bintrafuspu alfa u mužů.
13. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů během 4 týdnů před první léčbou ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné a kojící pacientky.
2. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než pro diagnostiku.
3. Předchozí intravenózní chemoterapie nebo imunitní terapie rakoviny močového měchýře.
4. Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidních orgánů.
5. Předchozí léčba agonisty CD137, anti-CTLA-4, anti-programovaná smrt-1 (PD-1) nebo anti-PD-L1 terapeutická protilátka nebo činidla zaměřující se na dráhu.
6. Absolvoval jakoukoli předchozí radioterapii močového měchýře.
7. Pacienti nesmějí užívat perorální nebo intravenózní (IV) steroidy po dobu 14 dnů před cyklem 1, dnem 1. Použití inhalačních kortikosteroidů, fyziologických náhradních dávek glukokortikoidů (tj. pro adrenální insuficienci) a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) je povoleno ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
8. Obdržená terapeutická IV antibiotika během 14 dnů před zařazením (vhodní jsou pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci).
9. Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zařazením nebo předpokládané, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus.
10. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu [IL]-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zařazením.
11. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem během 4 týdnů před zařazením.
12. Důkazy o významném nekontrolovaném souběžném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významného onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly).
13. Malignity jiné než uroteliální karcinom močového měchýře během 3 let před zařazením do studie s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti a léčených s očekávaným kurativním výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem) nebo lokalizovaný karcinom prostaty léčený s kurativním záměrem a nepřítomnost prostatického specifického antigenu (PSA), relaps nebo náhodný karcinom prostaty (Gleasonovo skóre ≤ 3 + 4 a PSA < 10 ng/ml podstupující aktivní dohled a léčbu naivní).
14. Závažné infekce během 4 týdnů před zařazením, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie.
15. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
16. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku (Historie radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno).
17. Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus 1. typu. Vhodné jsou pacienti s diabetem 1. typu kontrolovaným stabilním inzulínovým režimem.
18. Pacienti s aktivní hepatitidou (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] protilátka). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
19. Pozitivní test na HIV.
20. Pacienti s aktivní tuberkulózou.
21. Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- či hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena. Pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, pokud nedostávají stabilní dávku hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
22. Krvácavá diatéza v anamnéze nebo nedávné závažné krvácivé příhody (tj. Krvácení stupně ≥ 2 během 30 dnů před léčbou
23. Má diagnózu imunodeficience.
24. Chronická systémová léčba steroidy (v dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.