Bintrafusp Alfa preoperatorio en carcinoma urotelial de vejiga operable (PEBBLE)

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
2. Capacidad para cumplir con el protocolo.
3. Edad ≥ 18 años
4. Carcinoma urotelial de vejiga confirmado histopatológicamente (T2-T4aN0-1M0) en el que está indicada una cistectomía radical con disección de ganglios linfáticos pélvicos bilaterales. Se requiere que los pacientes con variantes histológicas de carcinoma urotelial micropapilar, plasmocitoide, anidado, sarcomatoide, microquístico, escamoso y adenocarcinoma tengan más del 50 % del tejido tumoral con un patrón de células de transición.
5. Enfermedad residual tras TURBT o endoscopia (opinión quirúrgica, cistoscopia o presencia radiológica).
6. Apto y planificado para la cirugía (según las pautas locales).
7. Enfermedad N0-1 y M0 CT o MRI (dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción). Los pacientes con enfermedad N2 en las imágenes transversales están excluidos del estudio.
8. Muestras tumorales representativas fijadas en formalina e incrustadas en parafina (FFPE) con un informe patológico asociado que se determina que están disponibles y son suficientes para las pruebas centrales.
9. Pacientes que rechazan la quimioterapia basada en cisplatino neoadyuvante o en quienes la terapia basada en cisplatino neoadyuvante no es apropiada.
10. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
11. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días del Día 1 Ciclo 1 para pacientes mujeres en edad fértil.
12. Método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio hasta 2 meses después de la última dosis de bintrafusp alfa para pacientes mujeres en edad fértil y 4 meses después de la última dosis de bintrafusp alfa para pacientes hombres.
13. Función hematológica y de órganos diana adecuada en las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes mujeres embarazadas y lactantes.
2. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas a la inscripción o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico.
3. Quimioterapia intravenosa previa o inmunoterapia para el cáncer de vejiga.
4. Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.
5. Tratamiento previo con agonistas de CD137, anti-CTLA-4, anti-muerte programada-1 (PD-1) o anticuerpo terapéutico anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías.
6. Ha recibido alguna radioterapia previa en la vejiga.
7. Los pacientes no deben haber recibido esteroides orales o intravenosos (IV) durante los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Se permite el uso de corticosteroides inhalados, dosis de reemplazo fisiológico de glucocorticoides (es decir, para insuficiencia suprarrenal) y mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) en dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente.
8. Recibieron antibióticos intravenosos terapéuticos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles).
9. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo.
10. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina [IL]-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes de la inscripción.
11. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
12. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior).
13. Neoplasias malignas distintas del carcinoma urotelial de vejiga dentro de los 3 años anteriores a la inscripción, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratados con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales o de células escamosas). o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y ausencia de recidiva del antígeno prostático específico (PSA) o cáncer de próstata incidental (puntuación de Gleason ≤ 3 + 4 y PSA < 10 ng/mL sometidos a vigilancia activa y tratamiento ingenuo).
14. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
15. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o mayor), infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, arritmias inestables o angina inestable.
16. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección (antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) esta permitido).
17. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 no controlada. Los pacientes con diabetes tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable son elegibles.
18. Pacientes con infección de hepatitis activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una anticuerpos positivos para la prueba de anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
19. Prueba positiva para el VIH.
20. Pacientes con tuberculosis activa.
21. Antecedentes de enfermedad autoinmune que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida. Pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad, a menos que reciban una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo.
22. Antecedentes de diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos importantes recientes (es decir, Eventos hemorrágicos de grado ≥ 2 en los 30 días previos al tratamiento
23. Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia.
24. Recibir terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que excedan los 10 mg diarios del equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.