Bintrafusp Alfa preoperatorio nel carcinoma uroteliale operabile della vescica (PEBBLE)

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto
2. Capacità di rispettare il protocollo
3. Età ≥ 18 anni
4. Carcinoma uroteliale (T2-T4aN0-1M0) confermato istopatologicamente della vescica in cui è indicata la cistectomia radicale con dissezione linfonodale pelvica bilaterale. I pazienti con "istologia variante" come varianti micropapillari, plasmocitoidi, nidificate, sarcomatoidi, microcistiche, squamose e adenoidi del carcinoma uroteliale devono avere più del 50% di tessuto tumorale con pattern cellulare di transizione.
5. Malattia residua dopo TURBT o endoscopia (parere chirurgico, cistoscopia o presenza radiologica).
6. Idoneo e pianificato per l'intervento chirurgico (secondo le linee guida locali).
7. TC o RM della malattia N0-1 e M0 (entro 4 settimane dall'arruolamento). I pazienti con malattia N2 all'imaging in sezione trasversale sono esclusi dallo studio.
8. Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) con un referto patologico associato che sono ritenuti disponibili e sufficienti per il test centrale.
9. Pazienti che rifiutano la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino o nei quali la terapia neoadiuvante a base di cisplatino non è appropriata.
10. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
11. Test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dal Giorno 1 Ciclo 1 per le pazienti di sesso femminile in età fertile.
12. Metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio fino a 2 mesi dopo l'ultima dose di bintrafusp alfa per le pazienti di sesso femminile in età fertile e 4 mesi dopo l'ultima dose di bintrafusp alfa per i pazienti di sesso maschile.
13. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali entro 4 settimane prima del primo trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti donne in gravidanza e in allattamento.
2. Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diverso dalla diagnosi.
3. Precedente chemioterapia endovenosa o terapia immunitaria per il cancro alla vescica.
4. Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
5. Precedente trattamento con agonisti CD137, anti-CTLA-4, anti-morte programmata-1 (PD-1) o anticorpi terapeutici anti-PD-L1 o agenti mirati alla via.
6. Ha ricevuto una precedente radioterapia alla vescica.
7. I pazienti non devono aver assunto steroidi per via orale o endovenosa (IV) per 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. L'uso di corticosteroidi per via inalatoria, dosi fisiologiche sostitutive di glucocorticoidi (ad es. per insufficienza surrenalica) e mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) è consentito a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
8. Ricevuti antibiotici terapeutici per via endovenosa entro 14 giorni prima dell'arruolamento (sono idonei i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una malattia polmonare ostruttiva cronica).
9. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono un virus vivo.
10. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'arruolamento.
11. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
12. Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia del fegato (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore).
13. Tumori maligni diversi dal carcinoma uroteliale della vescica entro 3 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, pelle a cellule basali o squamose carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo e assenza di antigene prostatico specifico (PSA) recidiva o carcinoma prostatico accidentale (punteggio di Gleason ≤ 3 + 4 e PSA < 10 ng/mL sottoposti a sorveglianza attiva e trattamento naive).
14. Infezioni gravi entro 4 settimane prima dell'arruolamento, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
15. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento, aritmie instabili o angina instabile.
16. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening (Storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è permesso).
17. Pazienti con diabete mellito di tipo 1 non controllato. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile.
18. Pazienti con infezione da epatite attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. anticorpi positivi per l'antigene core dell'epatite B [anticorpo anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
19. Test positivo per l'HIV.
20. Pazienti con tubercolosi attiva.
21. Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo. La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita. Pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune, a meno che non assumano una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
22. Storia di diatesi emorragica o recenti eventi di sanguinamento maggiore (es. Eventi di sanguinamento di grado ≥ 2 nei 30 giorni precedenti il ​​trattamento
23. Ha una diagnosi di immunodeficienza.
24. Ricezione di terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.