Próba Cemiplimabu lub Cemip-Chemo, a następnie leczenie pod kontrolą biomarkerów dla pacjentów z HPV H&N Ca (MINIMA)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego patologicznie HPV-dodatniego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi jamy ustnej i gardła. Potwierdzona choroba HPV-dodatnia innych podośrodków jest rzadka, ale również się kwalifikuje.

• Testy na HPV muszą być zgodne z następującymi kryteriami:

  • Dodatni wynik testu immunohistochemicznego p16 (IHC) jest wystarczający do włączenia i rozpoczęcia leczenia
  • Pozytywny wynik p16 IHC należy potwierdzić za pomocą drugiego testu opartego na kwasie nukleinowym HPV (HPV ISH, reakcja łańcuchowa polimerazy HPV (PCR), HPV ctDNA) przed lub w trakcie fazy neoadjuwantowej.
• Hybrydyzacja in situ DNA HPV (ISH) jest dopuszczalna, jeśli wynik jest dodatni, jednak ujemny wynik ISH DNA HPV należy potwierdzić za pomocą ISH HPV RNA lub innej metody opartej na kwasach nukleinowych.

• Typ HPV16 (raki niezwiązane z HPV16 nie kwalifikują się)

  • W rzadkich przypadkach, gdy pacjent rozpoczyna leczenie w oparciu o sam p16 IHC, a określenie typu HPV nie jest jeszcze dostępne, pacjent może rozpocząć leczenie neoadjuwantowe w oparciu o sam p16 IHC, dopóki nie zostaną przeprowadzone badania kwasu nukleinowego HPV. Pacjenci z nowotworami niezwiązanymi z HPV16 będą musieli opuścić badanie. Biorąc pod uwagę rozpowszechnienie HPV16 (~90-95%) i zwykle szybki zwrot HPV16 RNA-ISH (inne testy), nie jest to oczekiwane, ale głównym celem nie jest niepotrzebne opóźnienie leczenia pacjentów.
• Dostępność ≥10 niewybarwionych szkiełek 5 mikronowych. Pacjenci, którzy nie mogą spełnić tego wymogu, będą musieli przejść nową biopsję przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 18 lat.
• American Joint Committee on Cancer (AJCC) wydanie 8.: stadium II lub III lub stadium I z guzkami N1 (> 3 cm lub więcej) AJCC wydanie 7.: stadium III lub IVA lub IVB
• Mierzalna choroba (pierwotna lokalizacja i/lub choroba węzłów chłonnych) według kryteriów RECIST 1.1.
• Brak wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii raka głowy i szyi.
• Brak całkowitej resekcji chirurgicznej raka głowy i szyi w ciągu 8 tygodni od włączenia (chociaż akceptowalna jest biopsja węzłów chłonnych obejmująca wycięcie pojedynczego węzła z obecnością resztkowej choroby węzłów chłonnych lub biopsja chirurgiczna/wycięcie guza z resztkową chorobą).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky ≥ 70%).

• Normalna funkcja narządów

  • Leukocyty ≥ 2500/mm3,
  • płytki krwi ≥ 75 000/mm3,
  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500,
  • hemoglobina > 9,0 g/dl,
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 2,5 x górna granica normy (GGN)
  • fosfataza alkaliczna < 2,5 X GGN
  • albumina > 2,9 g/dl,
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl,

  • klirens kreatyniny > 45 ml/min (lub stężenie kreatyniny w surowicy < 1,6 mg/dl) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

    • Do obliczenia klirensu kreatyniny w celu włączenia lub dawkowania należy zastosować standardowy wzór Cockcrofta i Gaulta lub zmierzony współczynnik przesączania kłębuszkowego
• Przed przystąpieniem do badania uczestnicy muszą podpisać formularz świadomej zgody dotyczący konkretnego badania. Osoby badane powinny mieć zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• Płeć i status reprodukcyjny:

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) zdefiniowane jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku .
  • Kobiety nie mogą karmić piersią.
  • WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały czas leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) przez maksymalnie 5 miesięcy po -zakończenie leczenia.
  • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni (czas obrotu plemników) do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
  • Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak nadal muszą przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.

Kryteria wyłączenia:

• Jednoznaczne wykazanie przerzutów odległych (choroba M1).
• Niezidentyfikowana witryna główna.
• Współistniejące choroby medyczne, które mogłyby zaburzyć tolerancję pacjenta na terapię lub ograniczyć przeżycie. W tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, niedobór odporności, objawowa zastoinowa niewydolność serca, dysfunkcja płuc, kardiomiopatia, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie zaleceń. Po osiągnięciu stabilności klinicznej, zgodnie z definicją PI, kwalifikują się.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z powodu potencjalnego działania teratogennego i potencjalnego nieznanego wpływu na karmiące piersią noworodki (patrz powyższy akapit w kryteriach włączenia dotyczących WOCBP)
• Wcześniejsza terapia chirurgiczna inna niż biopsja nacinająca/wycinająca lub procedury oszczędzające narząd, takie jak usuwanie guzów upośledzających drogi oddechowe. Resztkowy mierzalny guz jest wymagany do włączenia do badania, jak opisano powyżej
• Podmioty przyjmujące innych agentów śledczych.
• Neuropatia obwodowa > stopnia 1
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje systemową terapię sterydową przekraczającą dawkę fizjologiczną lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Ma znaną historię czynnej gruźlicy (zakażenie Bacillus tuberculosis)
• Ma nadwrażliwość na cemiplimab lub jakikolwiek inny lek stosowany w tym protokole.
• Miał wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu ostatnich 8 tygodni
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii lub rak in situ szyjki macicy lub rak tarczycy, wszelkie nowotwory, które prawdopodobnie nie wpłyną na oczekiwaną długość życia w ciągu kolejnych 3 lat bez aktywnego leczenia innego niż terapie hormonalne (np. wspomagająco po raku piersi lub raku prostaty o niskim stopniu złośliwości).
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku (tj. za pomocą sterydów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza, np. lewotyroksyna, insulina lub fizjologiczne dawki kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp., nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Ma historię ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Jednakże, jeśli wyeliminowany podmiot kwalifikuje się.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.