Prova di Cemiplimab o Cemip-Chemo seguita da trattamento guidato da biomarcatori per Pts w/HPV H&N Ca (MINIMA)

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo positivo per HPV patologicamente confermato dell'orofaringe. Le malattie HPV positive confermate di altri siti secondari sono rare ma anche ammissibili.

• Il test HPV deve essere conforme ai seguenti criteri:

  • La positività all'immunoistochimica p16 (IHC) è sufficiente per iscriversi e iniziare il trattamento
  • La positività IHC p16 deve essere convalidata utilizzando un test secondario basato sull'acido nucleico dell'HPV (HPV ISH, reazione a catena della polimerasi dell'HPV (PCR), HPV ctDNA) prima o durante la fase neoadiuvante.
• L'ibridazione in situ del DNA dell'HPV (ISH) è accettabile se positiva, tuttavia un ISH del DNA dell'HPV negativo deve essere confermato dall'ISH dell'RNA dell'HPV o da un altro metodo basato sull'acido nucleico.

• Tipo HPV16 (i tumori non correlati all'HPV16 non sono idonei)

  • Nel raro caso in cui un soggetto inizi il trattamento basato solo su p16 IHC e la determinazione del tipo di HPV non sia ancora disponibile, il soggetto può iniziare il trattamento neoadiuvante basato solo su p16 IHC, purché sia ​​in corso il test dell'acido nucleico dell'HPV. I pazienti con tumori non associati a HPV16 dovranno abbandonare lo studio. Data la prevalenza di HPV16 (~ 90-95%) e la consueta rapida inversione di tendenza di HPV16 RNA-ISH (altri test), questo non è previsto, ma l'obiettivo principale è non avere inutili ritardi di trattamento per i soggetti.
• Disponibilità di ≥10 vetrini non colorati da 5 micron. I soggetti che non possono soddisfare questo requisito dovranno sottoporsi a una nuova biopsia prima dell'arruolamento nello studio.
• I soggetti devono avere almeno 18 anni di età.
• American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8a edizione: Stadio II o III, o stadio I con linfonodi N1 (> 3 cm o multipli) AJCC 7a edizione: Stadio III, o IVA, o IVB
• Malattia misurabile (sede primaria e/o malattia linfonodale) secondo i criteri RECIST 1.1.
• Nessuna precedente radioterapia o chemioterapia per un cancro alla testa e al collo.
• Nessuna resezione chirurgica completa per un tumore della testa e del collo entro 8 settimane dall'arruolamento (sebbene sia accettabile la biopsia linfonodale inclusa l'escissione di un singolo linfonodo con presenza di malattia linfonodale residua o la biopsia chirurgica/escissione del tumore con malattia residua).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky ≥ 70%).

• Normale funzione degli organi

  • Leucociti ≥ 2500/mm3,
  • piastrine ≥ 75.000/mm3,
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500,
  • emoglobina > 9,0 gm/dL,
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • fosfatasi alcalina < 2,5 X ULN
  • albumina > 2,9 gm/dL,
  • bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl,

  • clearance della creatinina > 45 mL/min (o creatinina sierica < 1,6 mg/dL) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento.

    • La formula standard di Cockcroft e Gault o la velocità di filtrazione glomerulare misurata devono essere utilizzate per calcolare la clearance della creatinina per l'arruolamento o il dosaggio
• I soggetti devono firmare un modulo di consenso informato specifico per lo studio prima dell'ingresso nello studio. I soggetti dovrebbero avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

• Sesso e stato riproduttivo:

  • Le donne in età fertile (WOCBP) come definite come donne in premenopausa in grado di rimanere incinta), devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio .
  • Le donne non devono allattare.
  • Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) fino a 5 mesi dopo - completamento del trattamento.
  • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) fino a 7 mesi dopo il completamento del trattamento.
  • I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

Criteri di esclusione:

• Dimostrazione inequivocabile di metastasi a distanza (malattia M1).
• Sito primario non identificabile.
• Malattie mediche intercorrenti che comprometterebbero la tolleranza del soggetto alla terapia o limiterebbero la sopravvivenza. Compresi ma non limitati a infezione in corso o attiva, immunodeficienza, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, disfunzione polmonare, cardiomiopatia, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la compliance. Una volta clinicamente stabili, come definito dal PI, sono ammissibili.
• Le donne in gravidanza e che allattano sono escluse a causa dei potenziali effetti teratogeni e dei potenziali effetti sconosciuti sui neonati che allattano (si veda il paragrafo precedente sotto i criteri di inclusione relativi al WOCBP)
• Terapia chirurgica precedente diversa dalla biopsia incisionale / escissionale o procedure di risparmio di organi come la rimozione della massa di tumori che compromettono le vie aeree. Il tumore misurabile residuo è richiesto per l'arruolamento nello studio come descritto sopra
• Soggetti che ricevono altri agenti sperimentali.
• Neuropatia periferica > grado 1
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica in eccesso rispetto alla dose fisiologica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (infezione da Bacillus Tuberculosis)
• Presenta ipersensibilità al cemiplimab o a qualsiasi altro farmaco utilizzato in questo protocollo.
• Ha avuto un precedente trattamento antitumorale sistemico nelle ultime 8 settimane
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o cancro cervicale in situ o tumori della tiroide, qualsiasi tumore che non è probabile che influisca sull'aspettativa di vita nei successivi 3 anni senza trattamento attivo diverso da terapie ormonali (ad esempio, adiuvante dopo carcinoma mammario o carcinoma prostatico di basso grado).
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico nell'ultimo anno (cioè con l'uso di steroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva, ad esempio levotiroxina, insulina o dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc. non sono considerate una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Ha una storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite attiva B o l'epatite C. Tuttavia, se il soggetto eradicato è ammissibile.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.