Ensayo de Cemiplimab o Cemip-Chemo seguido de tratamiento guiado por biomarcadores para pacientes con HPV H&N Ca (MINIMA)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener carcinoma de células escamosas de orofaringe de cabeza y cuello positivo para VPH confirmado patológicamente. La enfermedad VPH positiva confirmada de otros subsitios es poco común pero también elegible.

• La prueba de VPH debe cumplir con los siguientes criterios:

  • La positividad de inmunohistoquímica (IHC) p16 es suficiente para inscribirse e iniciar el tratamiento
  • La positividad de p16 IHC debe validarse mediante un ensayo secundario basado en el ácido nucleico del VPH (HPV ISH, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VPH, HPV ctDNA) antes o durante la fase neoadyuvante.
• La hibridación in situ (ISH) del ADN del VPH es aceptable si es positiva; sin embargo, una ISH del ADN del VPH negativa debe confirmarse mediante la ISH del ARN del VPH u otro método basado en ácidos nucleicos.

• Tipo de HPV16 (los cánceres no relacionados con HPV16 no son elegibles)

  • En el caso poco común de que un sujeto comience un tratamiento basado solo en p16 IHC y la determinación del tipo de VPH aún no esté disponible, el sujeto puede comenzar un tratamiento neoadyuvante basado solo en p16 IHC, siempre que las pruebas de ácido nucleico de VPH estén pendientes. Los pacientes con tumores no asociados al VPH16 tendrán que abandonar el estudio. Dada la prevalencia de HPV16 (~90-95 %) y el rápido cambio habitual de HPV16 RNA-ISH (otros ensayos), esto no es de esperar, pero el objetivo principal es no tener un retraso innecesario en el tratamiento de los sujetos.
• Disponibilidad de ≥10 portaobjetos de 5 micras sin teñir. Los sujetos que no puedan cumplir con este requisito deberán someterse a una nueva biopsia antes de inscribirse en el estudio.
• Los sujetos deben tener al menos 18 años de edad.
• American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8.ª edición: estadio II o III, o estadio I con ganglios N1 (> 3 cm o múltiples) AJCC 7.ª edición: estadio III, IVA o IVB
• Enfermedad medible (ya sea en el sitio primario y/o enfermedad ganglionar) según los criterios RECIST 1.1.
• Sin radiación o quimioterapia previa para un cáncer de cabeza y cuello.
• Ninguna resección quirúrgica completa para un cáncer de cabeza y cuello dentro de las 8 semanas posteriores a la inscripción (aunque es aceptable una biopsia de ganglio linfático que incluya la escisión de un ganglio individual con presencia de enfermedad ganglionar residual o biopsia/escisión quirúrgica del tumor con enfermedad residual).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1 (Karnofsky ≥ 70%).

• Función normal de órganos

  • Leucocitos ≥ 2500/mm3,
  • plaquetas ≥ 75.000/mm3,
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500,
  • hemoglobina > 9,0 g/dL,
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 X límite superior normal (ULN)
  • fosfatasa alcalina < 2,5 X LSN
  • albúmina > 2,9 g/dL,
  • bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl,

  • aclaramiento de creatinina > 45 ml/min (o creatinina sérica < 1,6 mg/dl) en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.

    • Se debe usar la fórmula estándar de Cockcroft y Gault o la tasa de filtración glomerular medida para calcular el aclaramiento de creatinina para la inscripción o la dosificación.
• Los sujetos deben firmar un formulario de consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio. Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Sexo y estado reproductivo:

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), definidas como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio .
  • Las mujeres no deben estar amamantando.
  • La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento con el fármaco del estudio más 5 vidas medias del fármaco del estudio más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) hasta 5 meses después -finalización del tratamiento.
  • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio más 5 semividas de los medicamentos del estudio más 90 días (duración de la renovación de esperma) hasta 7 meses después de la finalización del tratamiento.
  • Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, aún deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

Criterio de exclusión:

• Demostración inequívoca de metástasis a distancia (enfermedad M1).
• Sitio principal no identificable.
• Enfermedades médicas intercurrentes que afectarían la tolerancia del sujeto a la terapia o limitarían la supervivencia. Incluyendo, entre otros, infección en curso o activa, inmunodeficiencia, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, disfunción pulmonar, miocardiopatía, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento. Una vez clínicamente estables, según lo define el PI, son elegibles.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas debido a los posibles efectos teratogénicos y los posibles efectos desconocidos en los recién nacidos lactantes (consulte el párrafo anterior en los criterios de inclusión con respecto a WOCBP)
• Terapia quirúrgica previa que no sea biopsia por incisión/escisión o procedimientos de conservación de órganos, como la reducción de tumores que comprometen las vías respiratorias. Se requiere tumor residual medible para la inscripción en el estudio como se describe anteriormente
• Sujetos que reciben otros agentes en investigación.
• Neuropatía periférica >grado 1
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos por encima de la dosis fisiológica o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (infección por Bacillus Tuberculosis)
• Tiene hipersensibilidad al cemiplimab o a cualquier otro fármaco utilizado en este protocolo.
• Ha recibido un tratamiento anticanceroso sistémico previo en las últimas 8 semanas
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ o los cánceres de tiroides, cualquier tumor que probablemente no influya en la esperanza de vida en los siguientes 3 años sin un tratamiento activo que no sea terapias hormonales (p. ej., adyuvantes después del cáncer de mama o cáncer de próstata de bajo grado).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en el último año (es decir, con el uso de esteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo, por ejemplo, levotiroxina, insulina o dosis de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc., no se consideran una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene antecedentes de Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida. Sin embargo, si el sujeto erradicado es elegible.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días del inicio planificado de la terapia del estudio.