Zkouška cemiplimabu nebo Cemip-Chemo s následnou léčbou řízenou biomarkery pro pacienty s HPV H&N Ca (MINIMA)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít patologicky potvrzený HPV-pozitivní spinocelulární karcinom hlavy a krku orofaryngu. Potvrzené HPV-pozitivní onemocnění jiných podmíst jsou neobvyklé, ale také vhodné.

• Testování HPV musí být v souladu s následujícími kritérii:

  • K zařazení a zahájení léčby postačuje pozitivita p16 imunohistochemie (IHC).
  • Pozitivita p16 IHC musí být validována pomocí sekundárního testu založeného na HPV nukleové kyselině (HPV ISH, HPV polymerázová řetězová reakce (PCR), HPV ctDNA) před nebo během neoadjuvantní fáze.
• In situ hybridizace HPV DNA (ISH) je přijatelná, pokud je pozitivní, nicméně negativní HPV DNA ISH by měla být potvrzena HPV RNA ISH nebo jinou metodou založenou na nukleové kyselině.

• Typ HPV16 (nevhodné rakoviny nesouvisející s HPV16)

  • Ve vzácném případě, že subjekt zahájí léčbu na základě samotného p16 IHC a určení typu HPV ještě není k dispozici, může subjekt zahájit neoadjuvantní léčbu založenou na samotném p16 IHC, stejně jako probíhá testování HPV nukleové kyseliny. Pacienti s non-HPV16 asociovanými tumory budou muset studii opustit. Vzhledem k prevalenci HPV16 (~90-95 %) a obvyklému rychlému obratu HPV16 RNA-ISH (jiné testy) se to neočekává, ale primárním cílem není zbytečně odkládat léčbu pro subjekty.
• Dostupnost ≥10 nebarvených 5mikrometrových sklíček. Subjekty, které nemohou splnit tento požadavek, budou muset před zařazením do studie podstoupit novou biopsii.
• Subjektům musí být alespoň 18 let.
• American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. vydání: Stádium II nebo III, nebo stádium I s N1 uzly (> 3 cm nebo více) AJCC 7. vydání: Stádium III, nebo IVA, nebo IVB
• Měřitelné onemocnění (buď primární lokalizace a/nebo uzlinové onemocnění) podle kritérií RECIST 1.1.
• Žádné předchozí ozařování nebo chemoterapie rakoviny hlavy a krku.
• Žádná kompletní chirurgická resekce pro karcinom hlavy a krku do 8 týdnů od zařazení (ačkoli biopsie lymfatických uzlin včetně excize jednotlivé uzliny s přítomností reziduálního uzlinového onemocnění nebo chirurgická biopsie/excize tumoru s reziduálním onemocněním je přijatelná).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky ≥ 70 %).

• Normální funkce orgánů

  • Leukocyty ≥ 2500/mm3,
  • krevní destičky ≥ 75 000/mm3,
  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500,
  • hemoglobin > 9,0 g/dl,
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • alkalická fosfatáza < 2,5 X ULN
  • albumin > 2,9 g/dl,
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl,

  • clearance kreatininu > 45 ml/min (nebo sérový kreatinin < 1,6 mg/dl) během 4 týdnů před zahájením léčby.

    • Pro výpočet clearance kreatininu pro zařazení nebo dávkování je nutné použít standardní Cockcroftův a Gaultův vzorec nebo naměřenou rychlost glomerulární filtrace.
• Subjekty musí před vstupem do studie podepsat formulář informovaného souhlasu specifického pro studii. Subjekty by měly mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

• Pohlaví a reprodukční stav:

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP), jak jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět), musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením studie léku .
  • Ženy nesmí kojit.
  • WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku(léků) plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) po dobu až 5 měsíců po - dokončení léčby.
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů hodnoceného léku(ů) plus 90 dní (trvání obratu spermií) po dobu až 7 měsíců po ukončení léčby.
  • Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Stále však musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

Kritéria vyloučení:

• Jednoznačný průkaz vzdálených metastáz (nemoc M1).
• Neidentifikovatelné primární místo.
• Interkurentní zdravotní onemocnění, která by narušila toleranci subjektu k terapii nebo omezila přežití. Včetně probíhající nebo aktivní infekce, imunodeficience, symptomatického městnavého srdečního selhání, plicní dysfunkce, kardiomyopatie, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly compliance. Jakmile jsou klinicky stabilní, jak je definováno PI, jsou způsobilé.
• Těhotné a kojící ženy jsou vyloučeny z důvodu potenciálních teratogenních účinků a potenciálních neznámých účinků na kojené novorozence (viz výše uvedený odstavec pod zařazovacími kritérii týkajícími se WOCBP).
• Předchozí chirurgická terapie jiná než incizní/excizní biopsie nebo procedury šetřící orgány, jako je odstranění objemu nádorů ohrožujících dýchací cesty. Pro zařazení do studie, jak je uvedeno výše, je vyžadován reziduální měřitelný nádor
• Subjekty přijímající jiné vyšetřovací látky.
• Periferní neuropatie > stupeň 1
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy přesahující fyziologickou dávku nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (infekce Bacillus Tuberculosis)
• Má přecitlivělost na cemiplimab nebo jakýkoli jiný lék použitý v tomto protokolu.
• Během posledních 8 týdnů podstoupil systémovou protinádorovou léčbu
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ rakovinu děložního čípku nebo rakovinu štítné žlázy, jakékoli nádory, které pravděpodobně neovlivní očekávanou délku života v následujících 3 letech bez aktivní léčby jiné než hormonální terapie (např. adjuvantní po rakovině prsu nebo rakovině prostaty nízkého stupně).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledním roce vyžadovalo systémovou léčbu (tj. užíváním steroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie, např. levothyroxin, inzulín nebo dávky fyziologických kortikosteroidů při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd., se nepovažují za formu systémové léčby.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C. Pokud je však vymýcený subjekt způsobilý.
• Obdržel živou vakcínu do 28 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.