Испытание цемиплимаба или цемип-химии с последующим лечением пациентов с ВПЧ на основе биомаркеров H&N Ca (MINIMA)

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь патологически подтвержденный ВПЧ-положительный плоскоклеточный рак головы и шеи ротоглотки. Подтвержденные ВПЧ-положительные заболевания других субсайтов встречаются редко, но также подходят.

• Тестирование на ВПЧ должно соответствовать следующим критериям:

  • Положительный результат иммуногистохимии p16 (IHC) достаточен для регистрации и начала лечения.
  • Позитивность p16 IHC должна быть подтверждена с помощью вторичного анализа на основе нуклеиновой кислоты ВПЧ (HPV ISH, HPV полимеразная цепная реакция (PCR), HPV ctDNA) до или во время неоадъювантной фазы.
• Гибридизация ДНК ВПЧ in situ (ISH) приемлема в случае положительного результата, однако отрицательный результат ISH ДНК ВПЧ должен быть подтвержден методом ISH РНК ВПЧ или другим методом на основе нуклеиновых кислот.

• Тип HPV16 (рак, не связанный с HPV16, не подходит)

  • В редких случаях, когда субъект начинает лечение на основе только ИГХ p16, а определение типа ВПЧ еще недоступно, субъект может начать неоадъювантное лечение, основанное только на ИГХ p16, поскольку ожидается тестирование нуклеиновой кислоты ВПЧ. Пациенты с опухолями, не связанными с HPV16, должны будут покинуть исследование. Учитывая распространенность HPV16 (~ 90-95%) и обычный быстрый оборот HPV16 RNA-ISH (другие анализы), этого не ожидается, но основная цель состоит в том, чтобы не допустить ненужной задержки лечения для субъектов.
• Наличие ≥10 неокрашенных предметных стекол толщиной 5 микрон. Субъектам, которые не могут выполнить это требование, необходимо будет пройти новую биопсию до зачисления в исследование.
• Субъектам должно быть не менее 18 лет.
• Американский объединенный комитет по раку (AJCC), 8-е издание: Стадия II или III, или стадия I с узлами N1 (> 3 см или несколько) AJCC, 7-е издание: Стадия III, или IVA, или IVB
• Поддающееся измерению заболевание (первичное и/или узловое заболевание) по критериям RECIST 1.1.
• Отсутствие предшествующей лучевой или химиотерапии рака головы и шеи.
• Отсутствие полной хирургической резекции рака головы и шеи в течение 8 недель после включения в исследование (хотя биопсия лимфатического узла, включая иссечение отдельного узла с наличием остаточного заболевания, или хирургическая биопсия/иссечение опухоли с остаточным заболеванием является приемлемой).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (по Карновскому ≥ 70%).

• Нормальная функция органов

  • Лейкоциты ≥ 2500/мм3,
  • тромбоциты ≥ 75 000/мм3,
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500,
  • гемоглобин > 9,0 г/дл,
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 X Верхний предел нормы (ВГН)
  • щелочная фосфатаза < 2,5 X ULN
  • альбумин > 2,9 г/дл,
  • общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл,

  • клиренс креатинина > 45 мл/мин (или креатинин сыворотки < 1,6 мг/дл) в течение 4 недель до начала лечения.

    • Стандартная формула Кокрофта и Голта или измеренная скорость клубочковой фильтрации должны использоваться для расчета клиренса креатинина для включения или дозирования.
• Субъекты должны подписать форму информированного согласия для конкретного исследования до включения в исследование. Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

• Пол и репродуктивный статус:

  • Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как женщины в пременопаузе, способные забеременеть), должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата. .
  • Женщины не должны кормить грудью.
  • WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом (препаратами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (препаратов) плюс 30 дней (длительность овуляторного цикла) на срок до 5 месяцев после - завершение лечения.
  • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом (препаратами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (препаратов) плюс 90 дней (длительность оборота спермы) до 7 месяцев после завершения лечения.
  • Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, они все равно должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

Критерий исключения:

• Однозначная демонстрация отдаленных метастазов (болезнь М1).
• Неопознаваемый основной сайт.
• Интеркуррентные медицинские заболевания, которые ухудшают переносимость терапии или ограничивают выживаемость. Включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, иммунодефицит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, легочную дисфункцию, кардиомиопатию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима лечения. Как только они становятся клинически стабильными, как это определено PI, они имеют право на участие.
• Беременные и кормящие женщины исключены из-за потенциальных тератогенных эффектов и потенциальных неизвестных эффектов на грудных новорожденных (см. абзац выше в критериях включения, касающихся WOCBP).
• Предшествующая хирургическая терапия, кроме инцизионной/эксцизионной биопсии или органосохраняющих процедур, таких как удаление опухолей, нарушающих работу дыхательных путей. Для включения в исследование требуется остаточная поддающаяся измерению опухоль, как указано выше.
• Субъекты, получающие другие исследовательские агенты.
• Периферическая невропатия >1 степени
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию в дозах, превышающих физиологические, или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (инфекция Bacillus Tuberculosis)
• Обладает повышенной чувствительностью к цемиплимабу или любому другому лекарственному средству, используемому в этом протоколе.
• Проходил предшествующее системное противораковое лечение в течение последних 8 недель.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ или рак щитовидной железы, любые опухоли, которые вряд ли повлияют на ожидаемую продолжительность жизни в последующие 3 года без активного лечения, кроме гормональная терапия (например, адъювантная после рака молочной железы или рака предстательной железы низкой степени злокачественности).
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последнего года (например, с использованием стероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия, например, левотироксин, инсулин или физиологические дозы кортикостероидов при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д., не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• В анамнезе был вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B или гепатит C. Однако, если искорененный субъект имеет право.
• Получил живую вакцину в течение 28 дней после запланированного начала исследуемой терапии.