Badanie olaparybu w połączeniu z abirateronem i prednizonem u pacjentów z mHSPC z mutacją genu HRR

Kryteria przyjęcia:

W celu włączenia do badania uczestnicy powinni spełniać następujące kryteria oparte na lokalnych przepisach:

1. Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
2. Dorośli pacjenci płci męskiej (w wieku ≥18 lat).
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak prostaty.

5. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 kwalifikującą mutację genu HRR w tkance nowotworowej przez laboratorium centralne (Glorious Med, Szanghaj, Chiny).

   • Dopuszczalne są archiwalne lub nowe biopsje.
   • Kwalifikujące się mutacje genu HRR (szkodliwe lub podejrzewane o szkodliwe zmiany genów) to mutacje BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD 51C, RAD51D i RAD54L potwierdzone przez laboratorium centralne.
6. Pacjent miał poziom testosteronu w surowicy ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/l) przed włączeniem.
7. Pacjenci, którzy nie przeszli wcześniejszej operacji, muszą przyjmować i dobrowolnie kontynuować przyjmowanie analogów LHRH (agonistów lub antagonistów) przez cały okres leczenia w ramach badania.

8. Osoby badane muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez wcześniejszej transfuzji w ciągu 28 dni.
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/l.
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l.
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × określona górna granica normy (GGN).
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa) ≤ 2,5 × określonej GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤ 5 × GGN.
   • Szacowany klirens kreatyniny ≥ 51 ml/min (szacowany klirens kreatyniny = [140 - wiek (lata)] × masa ciała (kg)/(kreatynina w surowicy (mg/dl) × 72)).
9. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej powinny również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji ([dopuszczalne metody patrz załącznik C]), jeśli są w wieku rozrodczym
10. Pacjenci muszą mieć oczekiwaną długość życia ≥ 16 tygodni.
11. Uczestnicy muszą zgłosić się na ochotnika i być w stanie przestrzegać protokołu przez cały czas trwania badania, w tym otrzymywać leczenie, uczęszczać na zaplanowane wizyty i badania szpitalne.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badacza, jak i personelu ośrodka badawczego).
2. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
3. Pacjenci brali udział w innym badaniu klinicznym z lekiem lub planowali udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed włączeniem.
4. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem PARP lub jakimkolwiek nowym środkiem hormonalnym, w tym olaparybem, niraparybem, abirateronem, enzalutamidem, apalutamidem itp.
5. Wcześniejsza chemioterapia z użyciem jakiegokolwiek środka cytotoksycznego uszkadzającego DNA, chyba że jest stosowana w leczeniu raka innego niż prostata, a ostatnia dawka została podana co najmniej 5 lat przed włączeniem do tego badania. Na przykład: Wykluczeni są pacjenci wcześniej leczeni mitoksantronem lub chemioterapią opartą na platynie z powodu raka prostaty.
6. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię dowolnym taksanem. Na przykład, wykluczeni są pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej Docetaksel z powodu raka gruczołu krokowego.
7. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat.
8. Historia dysfunkcji nadnerczy.
9. Obecność utrzymującego się niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe > 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg). Pacjenci z nadciśnieniem w wywiadzie mogą brać udział, jeśli ciśnienie krwi może być kontrolowane w tych granicach za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej.
10. Niekontrolowana lub współistniejąca choroba serca w spoczynkowym elektrokardiogramie (np. między innymi: niestabilne niedokrwienie, niekontrolowana objawowa arytmia, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT > 500 ms z korekcją Fridericia, wrodzony zespół długiego odstępu QT).

11. Osobnik otrzymał jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (z wyjątkiem radioterapii z powodów paliatywnych) 3 tygodnie przed badanym leczeniem.

    • Leki stosowane w celu utrzymania statusu kastrata są dozwolone, jak opisano w Kryteriach włączenia 7. Leki, takie jak inhibitory 5-α-reduktazy (finasteryd, dutasteryd), związki estrogenowe i megestrol są uważane za leki przeciwnowotworowe i są zabronione co najmniej 3 tygodnie przed badanym leczeniem.
    • Dozwolone jest leczenie przerzutów do kości denosumabem lub bisfosfonianami, takimi jak kwas zoledronowy.
12. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, rytonawir, kobicystat, boceprewir lub inhibitory proteazy wzmocnione karbideteksem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, baprewir, teikoplanawir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, sulfadiazyna, flukonazol, diltiazem, wilapamil) wymaga 2-tygodniowego okresu wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia olaparybem.
13. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A (np. fenobarbital, empagliflozyna, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, newirapina i liść forsycji) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). W przypadku jednoczesnego podawania z fenobarbitalem lub enzalutamidem wymagany jest 5-tygodniowy okres wymywania przed rozpoczęciem leczenia olaparybem, a 3-tygodniowy okres wymywania jest wymagany w przypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami.
14. Pacjenci poddawani poważnym zabiegom chirurgicznym w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania oraz pacjenci, którzy musieli wyzdrowieć po wszelkich skutkach poważnych zabiegów chirurgicznych.
15. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub podwójnym przeszczepie krwi pępowinowej (dUCBT).
16. Długotrwała toksyczność (CTCAE > stopnia 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem toksyczności spowodowanej łysieniem lub stosowaniem agonistów lub antagonistów LHRH.
17. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML
18. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu (nie jest wymagane potwierdzenie braku przerzutów do mózgu za pomocą skanu).
19. Osoby z uciskiem rdzenia kręgowego, o ile nie uznano, że otrzymały definitywne leczenie z tego powodu i wykazują klinicznie stabilną chorobę przez 4 tygodnie.
20. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać doustnych leków i/lub mają zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogłyby zakłócać wchłanianie badanego leku.
21. Osoby o znanej alergii na olaparyb lub octan abirateronu lub którąkolwiek substancję pomocniczą tych dwóch produktów.
22. Osoby z obniżoną odpornością, takie jak osoby z dodatnim wynikiem serologicznym ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
23. Osoby ze znanym czynnym zapaleniem wątroby (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C).
24. Pacjent ma poważny, niekontrolowany stan medyczny lub niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub niekontrolowaną aktywną infekcję. (Na przykład między innymi: niekontrolowana arytmia, niekontrolowany (przez 12 tygodni) zawał mięśnia sercowego, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, niekontrolowane napady padaczkowe, rozległa śródmiąższowa choroba płuc w obu płucach lub choroba psychiczna uniemożliwiająca wyrażenie świadomej zgody .)