Die Studie von Olaparib in Kombination mit Abirateron und Prednison bei mHSPC-Patienten mit HRR-Genmutation

Einschlusskriterien:

Für die Aufnahme in die Studie sollten die Probanden die folgenden Kriterien erfüllen, die auf den örtlichen Vorschriften basieren:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Erwachsene männliche Patienten (Alter ≥ 18 Jahre).
3. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-1.
4. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata.

5. Die Probanden müssen im Zentrallabor (Glorious Med, Shanghai, China) mindestens eine qualifizierende HRR-Genmutation im Tumorgewebe aufweisen.

   • Archivierte oder neue Biopsien sind akzeptabel.
   • Qualifizierte HRR-Genmutationen (schädliche oder vermutete schädliche Genveränderungen) sind BRCA1-, BRCA2-, ATM-, BARD1-, BRIP1-, CDK12-, CHEK1-, CHEK2-, FANCL-, PALB2-, RAD51B-, RAD 51C-, RAD51D- und RAD54L-Mutationen, die vom Zentrallabor bestätigt wurden.
6. Der Proband hatte vor der Einschreibung einen Serumtestosteronspiegel von ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/l).
7. Patienten, die sich noch keiner Operation unterzogen haben, müssen während des gesamten Behandlungszeitraums der Studie LHRH-Analoga (Agonisten oder Antagonisten) einnehmen und diese freiwillig fortsetzen.

8. Bei den Probanden muss innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion gemessen werden, wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne vorherige Transfusion innerhalb von 28 Tagen.
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10^9/L.
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L.
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × die angegebene Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) ≤ 2,5 × der angegebene ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss er ≤ 5 × ULN sein.
   • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 51 ml/min (geschätzte Kreatinin-Clearance = [140 – Alter (Jahre)] × Gewicht (kg)/(Serumkreatinin (mg/dl) × 72)).
9. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und 12 Wochen nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden ([akzeptable Methoden siehe Anhang C]), wenn sie im gebärfähigen Alter sind
10. Die Probanden müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
11. Die Probanden müssen sich freiwillig melden und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung, der Teilnahme an geplanten Besuchen und Krankenhausuntersuchungen.

Ausschlusskriterien:

Probanden sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Prüfpersonal als auch für das Personal am Studienort).
2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
3. Die Probanden nahmen innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung an einer anderen klinischen Studie mit einem Medikament teil oder planten die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie.
4. Vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer oder einem neuen Hormonwirkstoff, einschließlich Olaparib, Niraparib, Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid usw.
5. Vorherige Chemotherapie mit einem DNA-schädigenden Zytostatikum, es sei denn, es wird zur Behandlung von Nicht-Prostatakrebs eingesetzt und die letzte Dosis erfolgte mindestens 5 Jahre vor der Aufnahme in diese Studie. Zum Beispiel: Patienten, die zuvor mit Mitoxantron oder einer platinbasierten Chemotherapie gegen Prostatakrebs behandelt wurden, sind ausgeschlossen.
6. Patienten, die zuvor eine Chemotherapie mit einem beliebigen Taxan erhalten haben. Ausgenommen sind beispielsweise Patienten, die zuvor Docetaxel gegen Prostatakrebs erhalten haben.
7. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre.
8. Vorgeschichte einer Nebennierenfunktionsstörung.
9. Vorliegen einer anhaltenden unkontrollierten Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). Personen mit Bluthochdruck in der Vorgeschichte dürfen teilnehmen, wenn der Blutdruck durch eine blutdrucksenkende Therapie innerhalb dieser Grenzen kontrolliert werden kann.
10. Unkontrollierte oder zugrunde liegende Herzerkrankung im Ruhe-Elektrokardiogramm (z. B., aber nicht beschränkt auf: instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, Herzinsuffizienz, QT-Verlängerung > 500 ms mit Fridericia-Korrektur, angeborenes langes QT-Syndrom).

11. Der Proband hatte 3 Wochen vor der Studienbehandlung eine systemische Krebstherapie (außer Strahlentherapie aus palliativen Gründen) erhalten.

    • Medikamente zur Aufrechterhaltung des Kastrationsstatus sind zulässig, wie in Einschlusskriterien 7 beschrieben. Medikamente wie 5-α-Reduktasehemmer (Finasterid, Dutasterid), Östrogenverbindungen und Megestrol gelten als Krebsmedikamente und sind mindestens 3 Wochen vor der Studienbehandlung verboten.
    • Die Behandlung von Knochenmetastasen mit Denosumab oder Bisphosphonaten wie Zoledronsäure ist erlaubt.
12. Die gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Cobicistat, Boceprevir oder Carbidetex-verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Baprevir, Teicoplanavir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Sulfadiazin, Fluconazol, Diltiazem, Vilapamil) erfordert eine zweiwöchige Auswaschphase vor Beginn der Olaparib-Therapie.
13. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Empagliflozin, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Nevirapin und Forsythia-Blatt) oder mäßige CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Phenobarbital oder Enzalutamid ist vor Beginn der Olaparib-Therapie eine Auswaschphase von 5 Wochen und bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln eine Auswaschphase von 3 Wochen erforderlich.
14. Probanden, die sich innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben, und die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
15. Personen mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder doppelter Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
16. Langzeittoxizität (CTCAE > Grad 2) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie, ausgenommen Toxizität aufgrund von Alopezie oder der Verwendung von LHRH-Agonisten oder -Antagonisten.
17. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hinweisen
18. Personen mit bekannten Hirnmetastasen (Bestätigung der Abwesenheit von Hirnmetastasen durch Scan ist nicht erforderlich).
19. Patienten mit Rückenmarkskompression, sofern nicht davon ausgegangen wird, dass sie hierfür eine endgültige Behandlung erhalten haben und Hinweise auf eine klinisch stabile Erkrankung für 4 Wochen vorliegen.
20. Probanden, die nicht in der Lage sind, orale Medikamente zu schlucken und/oder an einer Magen-Darm-Störung leiden, die die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen würde.
21. Personen mit bekannter Allergie gegen Olaparib oder Abirateronacetat oder einen der sonstigen Bestandteile der beiden Produkte.
22. Immungeschwächte Personen, z. B. Personen mit positiver HIV-Serologie (Human Immunodeficiency Virus).
23. Personen mit bekannter aktiver Hepatitis (z. B. Hepatitis B oder C).
24. Der Proband leidet an einer schweren, unkontrollierten Erkrankung oder einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer unkontrollierten aktiven Infektion. (Zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierte Arrhythmie, unkontrollierter (mit 12 Wochen) Myokardinfarkt, instabile Rückenmarkskompression, Syndrom der oberen Hohlvene, unkontrollierte Anfälle, ausgedehnte interstitielle Lungenerkrankung in beiden Lungen oder psychiatrische Erkrankung, die eine Einwilligung nach Aufklärung ausschließen würde .)