Studie olaparibu v kombinaci s abirateronem a prednisonem u pacientů s mHSPC s mutací genu HRR

Kritéria pro zařazení:

Pro zařazení do studie by subjekty měly splňovat následující kritéria vycházející z místních předpisů:

1. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Dospělí muži (věk ≥ 18 let).
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty.

5. Subjekty musí mít alespoň 1 kvalifikační mutaci genu HRR v nádorové tkáni centrální laboratoří (Glorious Med, Shanghai, Čína).

   • Archivní nebo nové biopsie jsou přijatelné.
   • Kvalifikujícími mutacemi genu HRR (zhoubné nebo suspektní škodlivé genové alterace) jsou mutace BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD 51C, RAD51D a RAD54L potvrzené centrálními lab.
6. Subjekt měl před zařazením hladinu testosteronu v séru ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/l).
7. Pacienti, kteří nepodstoupili předchozí operaci, musí užívat a dobrovolně pokračovat v užívání analogů LHRH (agonisté nebo antagonisté) po celou dobu trvání studie.

8. Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez předchozí transfuze během 28 dnů.
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/l.
   • Počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/l.
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × specifikovaná horní hranice normálu (ULN).
   • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruvická transamináza) ≤ 2,5 × specifikovaná ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 × ULN.
   • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 51 ml/min (odhadovaná clearance kreatininu = [140 - věk (roky)] × hmotnost (kg)/(sérový kreatinin (mg/dl) × 72)).
9. Muži musí během léčby a 12 týdnů po poslední dávce Olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce ([přípustné metody viz příloha C]), pokud jsou ve fertilním věku.
10. Subjekty musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
11. Subjekty musí být dobrovolné a musí být schopny dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně přijímání léčby, navštěvování plánovaných návštěv a nemocničních vyšetření.

Kritéria vyloučení:

Subjekty by neměly vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie).
2. Předchozí zápis do současného studia.
3. Subjekty se účastnily jiné klinické studie s lékem nebo plánovaly účast v jiné intervenční klinické studii do 30 dnů před zařazením.
4. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem PARP nebo jakýmkoli novým hormonálním prostředkem, včetně Olaparibu, Niraparibu, Abirateronu, Enzalutamidu, Apalutamidu atd.
5. Předchozí chemoterapie jakýmkoli cytotoxickým činidlem poškozujícím DNA, pokud nebylo použito k léčbě jiného než karcinomu prostaty a poslední dávka byla alespoň 5 let před zařazením do této studie. Například: Pacienti dříve léčení mitoxantronem nebo chemoterapií na bázi platiny pro karcinom prostaty jsou vyloučeni.
6. Pacienti, kteří dříve podstoupili chemoterapii jakýmkoli taxanem. Vyloučeni jsou například pacienti, kteří již dříve dostávali docetaxel pro karcinom prostaty.
7. Jiné malignity za posledních 5 let.
8. Dysfunkce nadledvin v anamnéze.
9. Přítomnost přetrvávající nekontrolované hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg). Subjekty s anamnézou hypertenze se mohou zúčastnit, pokud lze krevní tlak kontrolovat v rámci těchto limitů antihypertenzní terapií.
10. Nekontrolované nebo základní srdeční onemocnění na klidovém elektrokardiogramu (např. mimo jiné: nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QT > 500 ms s korekcí Fridericia, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu).

11. Subjekt dostal jakoukoli systémovou protirakovinnou terapii (kromě radioterapie z paliativních důvodů) 3 týdny před studijní léčbou.

    • Léky používané k udržení kastračního stavu jsou povoleny, jak je popsáno v začleňovacích kritériích 7. Léky, jako jsou inhibitory 5-α reduktázy (finasterid, dutasterid), estrogenové sloučeniny a megestrol jsou považovány za protirakovinné léky a jsou zakázány nejméně 3 týdny před studijní léčbou.
    • Léčba kostních metastáz denosumabem nebo bisfosfonáty, jako je kyselina zoledronová, je povolena.
12. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, ritonavir, kobicistat, boceprevir nebo inhibitory proteázy posílené karbidetexem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, baprevir, teikoplanavir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, sulfadiazin, flukonazol, diltiazem, vilapamil) vyžaduje 2týdenní vymývací období před zahájením léčby olaparibem.
13. Současné užívání silných induktorů CYP3A (např. fenobarbital, empagliflozin, enzalutamid, fenytoin, rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, nevirapin a list Forsythia) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Při současném podávání s fenobarbitalem nebo enzalutamidem je před zahájením léčby Olaparibem vyžadována 5týdenní vymývací perioda a při současném podávání s jinými léky 3týdenní vymývací období.
14. Subjekty s velkým chirurgickým zákrokem do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
15. Subjekty s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo dvojitou transplantací pupečníkové krve (dUCBT).
16. Dlouhodobá toxicita (CTCAE > stupeň 2) v důsledku předchozí terapie rakoviny, s výjimkou toxicity v důsledku alopecie nebo použití agonistů nebo antagonistů LHRH.
17. Subjekty s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
18. Subjekty se známými mozkovými metastázami (potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz skenem není vyžadováno).
19. Subjekty s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o definitivní léčbě a důkazu klinicky stabilního onemocnění po dobu 4 týdnů.
20. Subjekty, které nejsou schopny polykat perorální léky a/nebo mají gastrointestinální poruchu, která by interferovala s absorpcí studovaného léku.
21. Jedinci se známou alergií na olaparib nebo abirateron acetát nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto dvou přípravků.
22. Imunokompromitovaní jedinci, jako jsou ti, kteří mají pozitivní sérologii viru lidské imunodeficience (HIV).
23. Jedinci se známou aktivní hepatitidou (např. hepatitida B nebo C).
24. Subjekt má vážný, nekontrolovaný zdravotní stav nebo nemaligní systémové onemocnění nebo nekontrolovanou aktivní infekci. (Například mimo jiné: nekontrolovaná arytmie, nekontrolovaný (12 týdnů) infarkt myokardu, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, nekontrolované záchvaty, rozsáhlé intersticiální plicní onemocnění v obou plicích nebo psychiatrické onemocnění, které by vylučovalo informovaný souhlas .)