L'étude de l'olaparib combiné à l'abiratérone et à la prednisone chez des patients mHSPC présentant une mutation du gène HRR

Critère d'intégration:

Pour être inclus dans l'étude, les sujets doivent remplir les critères suivants basés sur les réglementations locales :

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Patients adultes de sexe masculin (âge ≥ 18 ans).
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
4. Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement.

5. Les sujets doivent avoir au moins 1 mutation qualifiante du gène HRR dans le tissu tumoral par le laboratoire central (Glorious Med, Shanghai, Chine).

   • Les archives ou les nouvelles biopsies sont acceptables.
   • Les mutations qualifiantes du gène HRR (altérations délétères ou présumées délétères du gène) sont les mutations BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD 51C, RAD51D et RAD54L confirmées par le laboratoire central.
6. Le sujet avait un taux de testostérone sérique ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) avant l'inscription.
7. Les patients qui n'ont pas subi de chirurgie antérieure doivent prendre et continuer volontairement à prendre des analogues de la LHRH (agonistes ou antagonistes) tout au long de la période de traitement de l'étude.

8. Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

   • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion antérieure dans les 28 jours.
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L.
   • Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L.
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) spécifiée.
   • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique/alanine aminotransférase (ALT) transaminase glutamique pyruvique sérique) ≤ 2,5 × la LSN spécifiée, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 × LSN.
   • Clairance estimée de la créatinine ≥ 51 mL/min (clairance estimée de la créatinine = [140 - âge (ans)] × poids (kg)/(créatinine sérique (mg/dL) × 72)).
9. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 12 semaines après la dernière dose d'Olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace ([voir l'annexe C pour les méthodes acceptables]) si elles sont en âge de procréer
10. Les sujets doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
11. Les sujets doivent se porter volontaires et être capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris recevoir un traitement, assister aux visites programmées et aux examens hospitaliers.

Critère d'exclusion:

Les sujets ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel de l'investigateur et/ou au personnel sur le site de l'étude) .
2. Inscription antérieure dans la présente étude.
3. Les sujets ont participé à une autre étude clinique avec un médicament ou prévoient de participer à une autre étude clinique interventionnelle dans les 30 jours précédant l'inscription.
4. Traitement antérieur avec tout inhibiteur de PARP ou tout nouvel agent hormonal, y compris l'olaparib, le niraparib, l'abiratérone, l'enzalutamide, l'apalutamide, etc.
5. - Chimiothérapie antérieure avec tout agent cytotoxique endommageant l'ADN, à moins qu'il ne soit utilisé pour traiter un cancer non prostatique et que la dernière dose ait eu lieu au moins 5 ans avant l'inscription à cette étude. Par exemple : les patients précédemment traités par la mitoxantrone ou une chimiothérapie à base de platine pour le cancer de la prostate sont exclus.
6. Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie avec n'importe quel taxane. Par exemple, les patients ayant déjà reçu du docétaxel pour un cancer de la prostate sont exclus.
7. Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années.
8. Antécédents de dysfonctionnement surrénalien.
9. Présence d'hypertension persistante non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg). Les sujets ayant des antécédents d'hypertension sont autorisés à participer si la pression artérielle peut être contrôlée dans ces limites par un traitement antihypertenseur.
10. Maladie cardiaque non contrôlée ou sous-jacente à l'électrocardiogramme au repos (p. ex., mais sans s'y limiter : ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QT > 500 ms avec correction de Fridericia, syndrome congénital du QT long).

11. Le sujet avait reçu un traitement anticancéreux systémique (à l'exception de la radiothérapie à des fins palliatives) 3 semaines avant le traitement à l'étude.

    • Les médicaments utilisés pour maintenir le statut de castration sont autorisés comme décrit dans les critères d'inclusion 7. Les médicaments tels que les inhibiteurs de la 5-α réductase (finastéride, dutastéride), les composés œstrogènes et le mégestrol sont considérés comme des médicaments anticancéreux et sont interdits au moins 3 semaines avant le traitement de l'étude.
    • Le traitement des métastases osseuses par le denosumab ou des bisphosphonates comme l'acide zolédronique est autorisé.
12. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, ritonavir, cobicistat, bocéprévir ou inhibiteurs de protéase boostés au carbidetex, indinavir, saquinavir, nelfinavir, baprévir, teicoplanavir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, sulfadiazine, fluconazole, diltiazem, vilapamil) nécessite une période de sevrage de 2 semaines avant le début du traitement par Olaparib.
13. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A (par ex. phénobarbital, empagliflozine, enzalutamide, phénytoïne, rifampine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, névirapine et feuille de forsythia) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). En cas de co-administration avec du phénobarbital ou de l'enzalutamide, une période de sevrage de 5 semaines est nécessaire avant le début du traitement par Olaparib et une période de sevrage de 3 semaines est nécessaire en cas de co-administration avec d'autres médicaments.
14. - Les sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure.
15. Sujets ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
16. Toxicité à long terme (CTCAE > grade 2) due à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de la toxicité due à l'alopécie ou à l'utilisation d'agonistes ou d'antagonistes de la LHRH.
17. Sujets atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
18. Sujets présentant des métastases cérébrales connues (la confirmation de l'absence de métastases cérébrales par scanner n'est pas requise).
19. - Sujets présentant une compression de la moelle épinière, à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 4 semaines.
20. Sujets incapables d'avaler des médicaments par voie orale et/ou souffrant d'un trouble gastro-intestinal susceptible d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
21. Sujets allergiques connus à l'olaparib ou à l'acétate d'abiratérone ou à l'un des excipients des deux produits.
22. Sujets immunodéprimés, tels que ceux dont la sérologie est positive pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
23. Les sujets atteints d'hépatite active connue (par ex. hépatite B ou C).
24. Le sujet a une condition médicale grave et non contrôlée ou une maladie systémique non maligne, ou une infection active non contrôlée. (Par exemple, mais sans s'y limiter : arythmie non contrôlée, infarctus du myocarde non contrôlé (avec 12 semaines), compression instable de la moelle épinière, syndrome de la veine cave supérieure, convulsions non contrôlées, maladie pulmonaire interstitielle étendue dans les deux poumons ou maladie psychiatrique qui empêcherait le consentement éclairé .)