Lo studio di Olaparib combinato con Abiraterone e Prednisone in pazienti mHSPC con mutazione del gene HRR

Criterio di inclusione:

Per l'inclusione nello studio, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri basati sulle normative locali:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Pazienti maschi adulti (età ≥18 anni).
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
4. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente.

5. I soggetti devono avere almeno 1 mutazione del gene HRR qualificante nel tessuto tumorale dal laboratorio centrale (Glorious Med, Shanghai, Cina).

   • Sono accettabili biopsie archiviate o nuove.
   • Le mutazioni qualificanti del gene HRR (alterazioni genetiche deleterie o sospette) sono mutazioni BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD 51C, RAD51D e RAD54L confermate dal laboratorio centrale.
6. Il soggetto aveva un livello sierico di testosterone ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) prima dell'arruolamento.
7. I pazienti che non sono stati sottoposti a precedente intervento chirurgico devono assumere e continuare volontariamente ad assumere analoghi dell'LHRH (agonisti o antagonisti) per tutto il periodo di trattamento in studio.

8. I soggetti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza precedente trasfusione entro 28 giorni.
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L.
   • Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L.
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) specificato.
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica/alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico-piruvica sierica) ≤ 2,5 × l'ULN specificato, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 × ULN.
   • Clearance della creatinina stimata ≥ 51 mL/min (clearance della creatinina stimata = [140 - età (anni)] × peso (kg)/(creatinina sierica (mg/dL)×72)).
9. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 12 settimane dopo l'ultima dose di Olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace ([vedere l'appendice C per i metodi accettabili]) se sono in età fertile
10. I soggetti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
11. I soggetti devono fare volontariato ed essere in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso ricevere cure, partecipare a visite programmate ed esami ospedalieri.

Criteri di esclusione:

I soggetti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale presso il sito dello studio).
2. Precedente iscrizione al presente studio.
3. I soggetti hanno partecipato a un altro studio clinico con un farmaco o pianificano di partecipare a un altro studio clinico interventistico entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
4. Precedente trattamento con qualsiasi inibitore PARP o qualsiasi nuovo agente ormonale, inclusi Olaparib, Niraparib, Abiraterone, Enzalutamide, Apalutamide, ecc.
5. Precedente chemioterapia con qualsiasi agente citotossico dannoso per il DNA a meno che non sia usato per trattare il cancro non prostatico e l'ultima dose era almeno 5 anni prima dell'arruolamento in questo studio. Ad esempio: sono esclusi i pazienti precedentemente trattati con mitoxantrone o chemioterapia a base di platino per il cancro alla prostata.
6. Pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia con qualsiasi taxano. Ad esempio, sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza Docetaxel per il cancro alla prostata.
7. Altre neoplasie negli ultimi 5 anni.
8. Storia di disfunzione surrenale.
9. Presenza di ipertensione persistente non controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg). I soggetti con una storia di ipertensione possono partecipare se la pressione arteriosa può essere controllata entro questi limiti mediante terapia antipertensiva.
10. Malattia cardiaca non controllata o sottostante all'elettrocardiogramma a riposo (p. es., ma non limitata a: ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QT > 500 ms con correzione di Fridericia, sindrome congenita del QT lungo).

11. Il soggetto aveva ricevuto qualsiasi terapia antitumorale sistemica (eccetto la radioterapia per motivi palliativi) 3 settimane prima del trattamento in studio.

    • I farmaci utilizzati per mantenere lo stato di castrazione sono consentiti come descritto nei criteri di inclusione 7. Farmaci come inibitori della 5-α reduttasi (finasteride, dutasteride), composti estrogeni e megestrolo sono considerati farmaci antitumorali e sono proibiti almeno 3 settimane prima del trattamento in studio.
    • È consentito il trattamento delle metastasi ossee con denosumab o bifosfonati come l'acido zoledronico.
12. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, ritonavir, cobicistat, boceprevir o inibitori della proteasi potenziati con carbidetex, indinavir, saquinavir, nelfinavir, baprevir, teicoplanavir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, sulfadiazina, fluconazolo, diltiazem, vilapamil) richiede un periodo di sospensione di 2 settimane prima dell'inizio della terapia con Olaparib.
13. L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A (ad es. fenobarbital, empagliflozin, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, nevirapina e Forsythia leaf) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). In caso di co-somministrazione con fenobarbital o enzalutamide, è necessario un periodo di sospensione di 5 settimane prima dell'inizio della terapia con Olaparib ed è necessario un periodo di sospensione di 3 settimane in caso di co-somministrazione con altri farmaci.
14. - Soggetti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
15. Soggetti con precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
16. Tossicità a lungo termine (CTCAE > grado 2) dovuta a precedente terapia antitumorale, esclusa tossicità dovuta ad alopecia o uso di agonisti o antagonisti dell'LHRH.
17. Soggetti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML
18. Soggetti con metastasi cerebrali note (non è richiesta la conferma dell'assenza di metastasi cerebrali mediante scansione).
19. - Soggetti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 4 settimane.
20. - Soggetti che non sono in grado di deglutire farmaci per via orale e/o hanno un disturbo gastrointestinale che interferirebbe con l'assorbimento del farmaco in studio.
21. Soggetti con allergia nota a Olaparib o Abiraterone acetato o a uno qualsiasi degli eccipienti dei due prodotti.
22. Soggetti immunocompromessi, come quelli con sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
23. Soggetti con epatite attiva nota (ad es. epatite B o C).
24. Il soggetto ha una condizione medica grave e non controllata o una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva non controllata. (Ad esempio, ma non limitato a: aritmia incontrollata, infarto miocardico incontrollato (con 12 settimane), compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, convulsioni incontrollate, malattia polmonare interstiziale estesa in entrambi i polmoni o malattia psichiatrica che precluderebbe il consenso informato .)