Изучение олапариба в сочетании с абиратероном и преднизоном у пациентов с мГРПЖ с мутацией гена HRR

Критерии включения:

Для включения в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям, основанным на местных правилах:

1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Взрослые пациенты мужского пола (возраст ≥18 лет).
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
4. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы.

5. Субъекты должны иметь по крайней мере 1 подходящую мутацию гена HRR в опухолевой ткани центральной лаборатории (Glorious Med, Шанхай, Китай).

   • Приемлемы архивные или новые биопсии.
   • Квалификационными мутациями гена HRR (вредными или предполагаемыми вредоносными изменениями гена) являются мутации BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD 51C, RAD51D и RAD54L, подтвержденные центральной лабораторией.
6. Перед включением в исследование у субъекта был уровень тестостерона в сыворотке крови ≤ 50 нг/дл (≤ 1,75 нмоль/л).
7. Пациенты, которые ранее не подвергались хирургическому вмешательству, должны принимать и добровольно продолжать принимать аналоги ЛГРГ (агонисты или антагонисты) в течение всего периода исследуемого лечения.

8. У субъектов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без предшествующих трансфузий в течение 28 дней.
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10^9/л.
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л.
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × установленная верхняя граница нормы (ВГН).
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза/аланинаминотрансфераза (АЛТ) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) ≤ 2,5 × указанная ВГН, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть ≤ 5 × ВГН.
   • Расчетный клиренс креатинина ≥ 51 мл/мин (оценочный клиренс креатинина = [140 - возраст (лет)] × вес (кг)/(креатинин сыворотки (мг/дл) × 72)).
9. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 12 недель после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции ([приемлемые методы см. в приложении С]), если они способны к деторождению.
10. Субъекты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 16 недель.
11. Субъекты должны быть добровольцами и быть способными соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая получение лечения, посещение запланированных посещений и больничных обследований.

Критерий исключения:

Субъекты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к исследователям, так и к персоналу исследовательского центра).
2. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
3. Субъекты участвовали в другом клиническом исследовании с лекарством или планируют участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 30 дней до регистрации.
4. Предварительное лечение любым ингибитором PARP или любым новым гормональным препаратом, включая олапариб, нирапариб, абиратерон, энзалутамид, апалутамид и т. д.
5. Предыдущая химиотерапия любым цитотоксическим агентом, повреждающим ДНК, если только он не использовался для лечения рака предстательной железы, и последняя доза была принята не менее чем за 5 лет до включения в это исследование. Например: пациенты, ранее получавшие митоксантрон или химиотерапию на основе препаратов платины по поводу рака предстательной железы, исключаются.
6. Пациенты, ранее получавшие химиотерапию любым таксаном. Например, исключаются пациенты, ранее получавшие доцетаксел по поводу рака предстательной железы.
7. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет.
8. Дисфункция надпочечников в анамнезе.
9. Наличие стойкой неконтролируемой артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.). Субъекты с артериальной гипертензией в анамнезе допускаются к участию, если артериальное давление можно контролировать в этих пределах с помощью антигипертензивной терапии.
10. Неконтролируемое или сопутствующее заболевание сердца на электрокардиограмме покоя (например, но не ограничиваясь: нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QT > 500 мс с коррекцией Фридериции, врожденный синдром удлиненного интервала QT).

11. Субъект получал любую системную противораковую терапию (кроме лучевой терапии в паллиативных целях) за 3 недели до исследуемого лечения.

    • Лекарства, используемые для поддержания кастрационного статуса, разрешены в соответствии с Критериями включения 7. Такие препараты, как ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид), соединения эстрогена и мегестрол считаются противоопухолевыми препаратами и запрещены как минимум за 3 недели до исследуемого лечения.
    • Разрешено лечение костных метастазов деносумабом или бисфосфонатами, такими как золедроновая кислота.
12. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ритонавир, кобицистат, боцепревир или усиленные карбитексом ингибиторы протеазы, индинавир, саквинавир, нелфинавир, бапревир, тейкопланавир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, сульфадиазин, флуконазол, дилтиазем, вилапамил) перед началом терапии олапарибом требуется 2-недельный период вымывания.
13. Одновременное применение сильных индукторов CYP3A (например, фенобарбитал, эмпаглифлозин, энзалутамид, фенитоин, рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, невирапин и лист форзиции) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). При одновременном применении с фенобарбиталом или энзалутамидом требуется 5-недельный период вымывания перед началом терапии олапарибом и 3-недельный период вымывания при совместном применении с другими препаратами.
14. Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны были оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
15. Субъекты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или двойной трансплантацией пуповинной крови (dUCBT).
16. Долгосрочная токсичность (CTCAE> степени 2) из-за предшествующей терапии рака, за исключением токсичности из-за алопеции или использования агонистов или антагонистов ЛГРГ.
17. Субъекты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
18. Субъекты с известными метастазами в головной мозг (подтверждение отсутствия метастазов в головной мозг сканированием не требуется).
19. Субъекты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 4 недель.
20. Субъекты, которые не могут глотать пероральные лекарства и/или имеют желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
21. Субъекты с известной аллергией на олапариб или абиратерона ацетат или любой из вспомогательных веществ этих двух продуктов.
22. Субъекты с ослабленным иммунитетом, например, с положительной серологией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
23. Субъекты с известным активным гепатитом (например, гепатит В или С).
24. Субъект имеет серьезное неконтролируемое заболевание, незлокачественное системное заболевание или неконтролируемую активную инфекцию. (Например, но не ограничиваясь: неконтролируемая аритмия, неконтролируемый (в течение 12 недель) инфаркт миокарда, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены, неконтролируемые судороги, обширное интерстициальное заболевание легких в обоих легких или психическое заболевание, которое исключает получение информированного согласия. .)