O estudo de olaparibe combinado com abiraterona e prednisona em pacientes mHSPC com mutação no gene HRR

Critério de inclusão:

Para inclusão no estudo, os indivíduos devem atender aos seguintes critérios com base nos regulamentos locais:

1. Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Pacientes adultos do sexo masculino (idade ≥18 anos).
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
4. Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente.

5. Os indivíduos devem ter pelo menos 1 mutação qualificada do gene HRR no tecido tumoral pelo laboratório central (Glorious Med, xangai, China).

   • Arquivos ou novas biópsias são aceitáveis.
   • As mutações qualificadas do gene HRR (alterações deletérias ou suspeitas de genes deletérios) são mutações BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD 51C, RAD51D e RAD54L confirmadas pelo laboratório central.
6. O sujeito tinha um nível sérico de testosterona ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) antes da inscrição.
7. Os pacientes que não foram submetidos a cirurgia anterior devem tomar e continuar voluntariamente tomando análogos de LHRH (agonistas ou antagonistas) durante todo o período de tratamento do estudo.

8. Os indivíduos devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão prévia em 28 dias.
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L.
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN) especificado.
   • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica/alanina aminotransferase (ALT) transaminase pirúvica glutâmica sérica) ≤ 2,5 × o LSN especificado, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5 × LSN.
   • Depuração de creatinina estimada ≥ 51 mL/min (depuração de creatinina estimada = [140 - idade (anos)] × peso (kg)/(creatinina sérica (mg/dL)×72)).
9. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 12 semanas após a última dose de Olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção ([consulte o apêndice C para métodos aceitáveis]) se tiverem potencial para engravidar
10. Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.
11. Os sujeitos devem ser voluntários e capazes de cumprir o protocolo durante o período do estudo, incluindo receber tratamento, comparecer a consultas agendadas e exames hospitalares.

Critério de exclusão:

Os indivíduos não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo).
2. Inscrição prévia no presente estudo.
3. Os indivíduos participaram de outro estudo clínico com um medicamento ou planejam participar de outro estudo clínico intervencional dentro de 30 dias antes da inscrição.
4. Tratamento prévio com qualquer inibidor de PARP ou qualquer novo agente hormonal, incluindo Olaparib, Niraparib, Abiraterone, Enzalutamide, Apalutamide, etc.
5. Quimioterapia anterior com qualquer agente citotóxico prejudicial ao DNA, a menos que seja usado para tratar câncer não prostático e a última dose tenha sido pelo menos 5 anos antes da inscrição neste estudo. Por exemplo: Pacientes previamente tratados com mitoxantrona ou quimioterapia à base de platina para câncer de próstata são excluídos.
6. Pacientes que receberam quimioterapia anterior com qualquer taxano. Por exemplo, pacientes que receberam Docetaxel anteriormente para câncer de próstata são excluídos.
7. Outras neoplasias nos últimos 5 anos.
8. História de disfunção adrenal.
9. Presença de hipertensão persistente não controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg). Indivíduos com histórico de hipertensão podem participar se a pressão arterial puder ser controlada dentro desses limites por terapia anti-hipertensiva.
10. Doença cardíaca não controlada ou subjacente no eletrocardiograma de repouso (por exemplo, mas não limitado a: isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QT > 500 ms com correção de Fridericia, síndrome do QT longo congênito).

11. O indivíduo recebeu qualquer terapia anticancerígena sistêmica (exceto radioterapia por razões paliativas) 3 semanas antes do tratamento do estudo.

    • Medicamentos usados ​​para manter o status de castração são permitidos conforme descrito no Critério de inclusão 7. Drogas como inibidores da 5-α redutase (finasterida, dutasterida), compostos de estrogênio e megestrol são considerados drogas anticancerígenas e são proibidas pelo menos 3 semanas antes do tratamento do estudo.
    • O tratamento de metástases ósseas com denosumabe ou bisfosfonatos, como o ácido zoledrônico, é permitido.
12. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, ritonavir, cobicistate, boceprevir ou inibidores da protease reforçados com carbidetex, indinavir, saquinavir, nelfinavir, baprevir, teicoplanavir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, sulfadiazina, fluconazol, diltiazem, vilapamil) requer um período de washout de 2 semanas antes do início da terapia com olaparibe.
13. O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A (por exemplo, fenobarbital, empagliflozina, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, nevirapina e folha de Forsythia) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). Se coadministrado com fenobarbital ou enzalutamida, é necessário um período de washout de 5 semanas antes do início da terapia com olaparibe e um período de washout de 3 semanas quando coadministrado com outros medicamentos.
14. Indivíduos com cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
15. Indivíduos com transplante alogênico de medula óssea anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
16. Toxicidade a longo prazo (CTCAE > grau 2) devido a terapia anterior contra o câncer, excluindo toxicidade devido a alopecia ou uso de agonistas ou antagonistas de LHRH.
17. Indivíduos com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA
18. Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas (não é necessária a confirmação da ausência de metástases cerebrais por varredura).
19. Indivíduos com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 4 semanas.
20. Indivíduos incapazes de engolir medicação oral e/ou com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo.
21. Indivíduos com alergia conhecida ao acetato de olaparibe ou abiraterona ou a qualquer um dos excipientes dos dois produtos.
22. Indivíduos imunocomprometidos, como aqueles com sorologia positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
23. Indivíduos com hepatite ativa conhecida (p. hepatite B ou C).
24. O sujeito tem uma condição médica grave e descontrolada ou doença sistêmica não maligna, ou uma infecção ativa descontrolada. (Por exemplo, mas não limitado a: arritmia descontrolada, infarto do miocárdio descontrolado (com 12 semanas), compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, convulsões descontroladas, doença pulmonar intersticial extensa em ambos os pulmões ou doença psiquiátrica que impediria o consentimento informado .)