TACE w skojarzeniu z lenwatynibem w porównaniu z sekwencyjnym lenwatynibem TACE w leczeniu pośredniego/zaawansowanego raka wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego formularza świadomej zgody (ICF) oraz wszelkiej wymaganej lokalnie zgody uzyskanej od pacjenta przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami.
• Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed opcjonalnym pobraniem próbki do analizy genetycznej.
• Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym C w stadium BCLC potwierdzonym patologicznie lub zdiagnozowanym klinicznie
• Przewidywana długość życia ≥ 12 miesięcy
• Kwalifikuje się do leczenia TACE, w tym BCLC-B i BCLC-C tylko dla Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status wydajności 0-1
• Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej (w tym ogólnoustrojowych środków badawczych) HCC, zwłaszcza immunoterapii
• Wiek ≥18 lat i <75 lat w momencie badania przesiewowego.
• Inwazję żyły wrotnej lub pozawątrobowe oligosacharydy wykryto za pomocą podstawowego obrazowania. Oligosacharydy zdefiniowano jako nie więcej niż dwa narządy pozawątrobowe i nie więcej niż trzy guzy.
• Zakrzepica żyły wrotnej widoczna w obrazowaniu wyjściowym/kwalifikującym, uwzględniono pacjentów z Vp1 i Vp2
• Pacjenci, którzy wcześniej przeszli resekcję chirurgiczną, ablację termiczną i inne radykalne terapie raka wątroby, mogą zostać włączeni do badania. Wcześniejsza terapia TACE musi być stosowana jako część terapii radykalnej (np. w połączeniu z termoablacją lub zabiegiem chirurgicznym), a nie jako jedyna forma wcześniejszego leczenia. Zabiegi te należy zakończyć na miesiąc przed zapisem.
• Skala Childa-Pugha od A do B7
• W ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania nie zastosowano żadnej miejscowej terapii przeciwnowotworowej raka wątrobowokomórkowego
• Brak dowodów choroby pozawątrobowej na żadnym dostępnym obrazowaniu
• Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej raka wątrobowokomórkowego
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 w chwili rejestracji
• Przewidywany czas przeżycia wynosi nie mniej niż 3 miesiące
• BCLC Stopień B: Pacjenci z pośrednim HCC przekraczającym kryteria „do siedmiu” [tj. suma liczby guzów (liczba) i maksymalna średnica guza (cm) przekracza 7]
• Pacjenci z zakażeniem HBV, które charakteryzuje się obecnością antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBcAb) z wykrywalnym DNA HBV (≥10 j.m./ml lub powyżej granicy wykrywalności według lokalnych standardów laboratoryjnych) , należy leczyć terapią przeciwwirusową, zgodnie z praktyką instytucjonalną. Terapię przeciwwirusową HBV należy rozpocząć przed randomizacją, a pacjenci muszą pozostać na terapii przeciwwirusowej przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Przed rozpoczęciem IP pacjenci muszą wykazać stabilizację HBV lub oznaki odpowiedzi wirusologicznej (np. zmniejszenie poziomu HBV DNA). Pacjenci, u których uzyskano dodatni wynik testu na obecność rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B (HBc) z niewykrywalnym DNA HBV (<10 j.m./ml lub poniżej granicy wykrywalności zgodnie z lokalnym standardem laboratoryjnym), nie wymagają leczenia przeciwwirusowego przed randomizacją. Osoby te będą badane w każdym cyklu w celu monitorowania poziomu DNA HBV i rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego w przypadku wykrycia DNA HBV (≥10 j.m./ml lub powyżej granicy wykrywalności zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi). Pacjenci z wykrywalnym DNA HBV muszą rozpocząć terapię przeciwwirusową i kontynuować ją przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• W trakcie badania pacjenci z zakażeniem HCV muszą być leczeni zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną. Diagnoza HCV charakteryzuje się obecnością wykrywalnego kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub przeciwciała anty-HCV po włączeniu.
• Co najmniej 1 mierzalna zmiana wewnątrzwątrobowa nadająca się do powtórnej oceny zgodnie z następującymi kryteriami mRECIST: （1）Zmiany w wątrobie wykazujące typowe cechy HCC na skanach CT lub MRI z kontrastem dożylnym, tj. lub późna faza żylna；（2）Żywotna, nienekrotyczna część (tętnicza faza IV wzmacniająca kontrast), którą można dokładnie zmierzyć na linii podstawowej jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy.
• Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej. Kryteria „a”, „b”, „c” i „f” mogą nie być spełnione przy transfuzjach, infuzjach lub podawaniu czynnika wzrostu w ciągu 14 dni od rozpoczęcia pierwszej dawki.

Hemoglobina ≥9,0 g/dl Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥1000/µl Liczba płytek krwi ≥50000/µl Bilirubina całkowita ≤2,0 × górna granica normy (GGN) Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤5 × GGN, albumina ≥2,8 g/dl, międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤1,6, białkomocz 2+ lub mniej, odczyt paskowy w moczu, obliczony klirens kreatyniny (CL) ≥30 ml/min, określony metodą Cockcrofta-Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała) lub 24-godzinny mocz kreatynina kl

Mężczyźni:

CL kreatyniny = masa ciała (kg) × (140 - wiek) (ml/min) 72 × kreatynina w surowicy (mg/dl)

kobiety:

CL kreatyniny = masa ciała (kg) × (140 - wiek) × 0,85 (ml/min) 72 × kreatynina w surowicy (mg/dl)

• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Masa ciała >30 kg

Kryteria wyłączenia:

• Dowody na inwazję makronaczyniową (MVI).
• Dowody rozprzestrzeniania się pozawątrobowego (EHS)
• Będąc kandydatem do zabiegów leczniczych (np. resekcja chirurgiczna, RFA lub przeszczep wątroby).
• Jakikolwiek stan stanowiący przeciwwskazanie do TACE określony przez badaczy (na przykład niedrożność głównej żyły wrotnej bez utworzonych naczyń obocznych itp.);
• Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC; Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych;
• Wiadomo lub podejrzewa się uczulenie na leki stosowane w procesie TACE (takie jak środki kontrastowe) lub na lenwatynib
• W wątrobie występuje wyraźna przetoka tętniczo-żylna lub przetoka żyły wrotnej.
• Inwazja guza lub ucisk przewodu żółciowego wspólnego, powodująca złośliwą żółtaczkę obturacyjną;
• Objętość guza 70% lub więcej wątroby;
• Wcześniejsza historia terapii ukierunkowanych molekularnie, takich jak sorafenib, apatynib itp.
• Z badania wykluczono pacjentów, którzy wcześniej stosowali terapię systemową (np. immunoterapię, terapię celowaną).
• Ciężkie choroby serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca & GT; New York Heart Association (NYHA) klasa II, czynna choroba wieńcowa (pacjenci z zawałem mięśnia sercowego, który wystąpił 6 miesięcy przed włączeniem), arytmie wymagające leczenia (inne niż beta-adrenolityki, antagoniści wapnia lub digoksyna); Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie rozkurczowe nie niższe niż 90 mmHg nawet po leczeniu 3 lekami przeciwnadciśnieniowymi;
• Aktywna klinicznie ciężka infekcja (> Poziom 2 NCI-CTCAE wersja 4.0);
• Obecność czynnej gruźlicy płuc lub niemożność wykluczenia zmian wewnątrzpłucnych dawnej gruźlicy płuc.
• Znane guzy ośrodkowego układu nerwowego, w tym przerzuty do mózgu;
• Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 30 dni przed włączeniem;
• choroba autoimmunologiczna (HIV);
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią;
• Wcześniejsza historia przeszczepu wątroby;
• Jakikolwiek niestabilny stan lub stan, który może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta i jego/jej zgodności z badaniem.