TACE combinado com lenvatinibe versus TACE Lenvatinibe sequencial no tratamento de câncer de fígado intermediário/avançado

Critério de inclusão:

• Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado (TCLE) e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente antes de quaisquer procedimentos, amostragem e análises específicas obrigatórias do estudo.
• Fornecimento de consentimento informado genético assinado e datado antes da coleta opcional de amostra para análise genética.
• Pacientes com carcinoma hepatocelular BCLC estágio C confirmado por patologia ou diagnosticado clinicamente
• Expectativa de vida esperada ≥ 12 meses
• Elegível para tratamento TACE, incluindo BCLC-B, e BCLC-C apenas para Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1
• Nenhuma terapia sistêmica anterior (incluindo agentes sistêmicos em investigação) para CHC, especialmente imunoterapia
• Idade ≥18 anos e < 75 anos no momento da triagem.
• Invasão da veia porta ou oligossacarídeos extra-hepáticos foram detectados por imagens de linha de base. Os oligossacarídeos foram definidos como não mais do que dois órgãos extra-hepáticos e não mais do que três tumores.
• Trombose da veia porta visível na linha de base/imagem de elegibilidade, pacientes com Vp1 e Vp2 estão incluídos
• Pacientes que já passaram por ressecção cirúrgica, ablação térmica e outras terapias radicais para câncer de fígado podem ser inscritos. A terapia TACE prévia deve ser usada como parte da terapia radical (por exemplo, em combinação com ablação térmica ou cirurgia), mas não como a única forma de tratamento anterior. Esses tratamentos precisam ser concluídos um mês antes da inscrição.
• Classificação de Child-Pugh de A a B7
• Nenhuma terapia antitumoral local para carcinoma hepatocelular foi recebida dentro de 4 semanas antes da inscrição
• Nenhuma evidência de doença extra-hepática em qualquer imagem disponível
• Nenhuma terapia antitumoral sistêmica anterior para carcinoma hepatocelular
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na inscrição
• O tempo de sobrevivência esperado não é inferior a 3 meses
• BCLC Estágio B: Pacientes com CHC intermediário excedendo os critérios "até sete" [ou seja, a soma do número de tumores (número) e diâmetro máximo do tumor (cm) excede 7]
• Pacientes com infecção por HBV, caracterizada por antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) e/ou anticorpos centrais de hepatite B (anti-HBcAb) com DNA de HBV detectável (≥10 UI/ml ou acima do limite de detecção de acordo com o padrão laboratorial local) , devem ser tratados com terapia antiviral, conforme prática institucional. A terapia antiviral para HBV deve ser iniciada antes da randomização e os pacientes devem permanecer em terapia antiviral durante a duração do estudo e por 6 meses após a última dose da medicação do estudo. Os pacientes devem apresentar evidências de estabilização do HBV ou sinais de resposta viral (por exemplo, redução dos níveis de DNA do HBV) antes de iniciar o IP. Os pacientes com teste positivo para núcleo anti-hepatite B (HBc) com DNA de HBV indetectável (<10 UI/ml ou abaixo do limite de detecção de acordo com o padrão laboratorial local) não necessitam de terapia antiviral antes da randomização. Esses indivíduos serão testados a cada ciclo para monitorar os níveis de DNA do VHB e iniciar a terapia antiviral se o DNA do VHB for detectado (≥10 UI/ml ou acima do limite de detecção de acordo com o padrão laboratorial local). Indivíduos detectáveis ​​por DNA de HBV devem iniciar e permanecer em terapia antiviral durante a duração do estudo e por 6 meses após a última dose da medicação do estudo.
• Os pacientes com infecção por HCV devem ter o manejo desta doença de acordo com a prática institucional local durante todo o estudo. O diagnóstico de HCV é caracterizado pela presença de ácido ribonucleico (RNA) HCV detectável ou anticorpo anti-HCV na inscrição.
• Pelo menos 1 lesão intra-hepática mensurável adequada para avaliações repetidas de acordo com os seguintes critérios mRECIST: （1）Lesões hepáticas que mostram características típicas de CHC em TC ou RM com contraste IV, ou seja, hipervascularização na fase arterial com washout no portal ou a fase venosa tardia；（2）Porção viável, não necrótica (realce de contraste arterial de fase IV) que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo.
• Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo. Os critérios "a", "b", "c" e "f" podem não ser atendidos com transfusões, infusões ou suporte de fator de crescimento administrado dentro de 14 dias após o início da primeira dose.

Hemoglobina ≥9,0 g/dL、Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/µL、Contagem de plaquetas ≥50000/µL、Bilirrubina total ≤2,0 × o limite superior do normal (ULN)、Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤5 × ULN、Albumina ≥2,8 g/dL、Razão normalizada internacional ≤1,6、2+ proteinúria ou menos leitura de fita reagente na urina、Depuração de creatinina calculada (CL) ≥30 mL/min conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) ou urina de 24 horas creatinina CL

Homens:

Creatinina CL = Peso (kg) × (140 - Idade) (mL/min) 72 × creatinina sérica (mg/dL)

Fêmeas:

Creatinina CL = Peso (kg) × (140 - Idade) × 0,85 (mL/min) 72 × creatinina sérica (mg/dL)

• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• Peso corporal >30 kg

Critério de exclusão:

• Evidência de invasão macrovascular (MVI).
• Evidência de disseminação extra-hepática (EHS)
• Ser candidato a tratamentos curativos (ex. ressecção cirúrgica, RFA ou transplante de fígado).
• Qualquer condição que represente uma contraindicação à TACE conforme determinado pelos investigadores (por exemplo, obstrução da veia porta principal sem a formação de vasos colaterais, etc.);
• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC; História de doença leptomeníngea;
• Alergia a medicamentos do processo TACE (como agentes de contraste) ou ao Lenvatinibe é conhecida ou suspeita
• Há fístula arteriovenosa óbvia ou fístula da veia porta no fígado.
• Invasão tumoral ou opressão do ducto biliar comum, resultando em icterícia obstrutiva maligna;
• Volume tumoral de 70% ou mais do fígado;
• História prévia de terapia alvo molecular, como sorafenib, apatinib, etc.
• Pacientes que já haviam usado terapia sistêmica (por exemplo, imunoterapia, terapia direcionada) foram excluídos do estudo
• Condições cardíacas graves, como insuficiência cardíaca congestiva e GT; Classe II da New York Heart Association (NYHA), doença arterial coronariana ativa (pacientes com infarto do miocárdio ocorrido 6 meses antes da inscrição), arritmias que requerem tratamento (exceto betabloqueadores, antagonistas do cálcio ou digoxina); Hipertensão não controlada (pressão diastólica não abaixo de 90mmHg mesmo após tratamento com 3 drogas anti-hipertensivas;
• Infecção clínica grave ativa (> Nível 2 NCI-CTCAE versão 4.0);
• Presença de tuberculose pulmonar ativa ou incapacidade de excluir lesões intrapulmonares de tuberculose pulmonar antiga.
• Tumores conhecidos do sistema nervoso central, incluindo metástases cerebrais;
• Hemorragia gastrointestinal clinicamente significativa nos 30 dias anteriores à inscrição;
• Doença autoimune (HIV);
• Pacientes grávidas ou amamentando;
• História prévia de transplante hepático;
• Qualquer condição instável ou que possa comprometer a segurança do paciente e sua adesão ao estudo.