Komórki NKG2D CAR-T do leczenia pacjentów z wcześniej leczonym rakiem jelita grubego z przerzutami do wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem badania innych niż rutynowa opieka należy uzyskać dobrowolnie podpisany i opatrzony datą formularz zgody poinformowanej o pacjencie (ICF), zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi.
2. Wiek 18-75 lat.
3. Istnieją jednoznaczne dowody histologiczne gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy.
4. Stan sprawności (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0-1 (patrz Załącznik 1).
5. Przerzuty do wątroby potwierdzono badaniem PET-CT, CT, MR i/lub badaniem śródoperacyjnym (diagnostyka histologiczna nie jest wymagana).
6. Zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (wersja 1.1), pacjenci mają co najmniej jedną zmianę docelową o mierzalnej linii średnicy (tomografia komputerowa zmiany guza o długości >= 10 mm, krótka średnica tomografii komputerowej węzła chłonnego zmiany >= 15 mm, a grubość warstwy skanującej nie przekracza 5 mm).
7. Niepowodzenie leczenia po wcześniejszej standardowej chemioterapii raka jelita grubego z przerzutami (w tym progresja choroby i niedopuszczalne działania niepożądane):

(1) Schematy chemioterapii muszą obejmować fluorouracyl (5-fluorouracyl/kapecytabinę /S-1), oksaliplatynę i irynotekan (2) U pacjentów otrzymujących oksaliplatynę w leczeniu uzupełniającym powinna wystąpić progresja choroby w trakcie leczenia uzupełniającego lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego; (3) pacjenci mogli wcześniej otrzymywać bewacyzumab i/lub cetuksymab i/lub rigfinil i/lub furokwitynib.

8. Guz pierwotny jelita grubego lub odbytnicy został usunięty chirurgicznie lub przerzuty do wątroby są uznane za nieodwracalne po ocenie wielodyscyplinarnego zespołu raka jelita grubego, w skład którego wchodzi co najmniej dwóch chirurgów przewodu pokarmowego, jeden chirurg wątroby i dróg żółciowych, jeden onkolog, jeden chirurg interwencyjny chirurg i jeden radiolog.

9. Następujące wartości badań laboratoryjnych uzyskane w okresie skriningu korzeni (osiągnięcie normy i stabilizacja przed wzięciem udziału w badaniu) mają odpowiednie funkcje narządów: liczba neutrofilów >= 1,5 x 109/L, liczba płytek krwi >= 75 x 10^9/ L, bilirubina całkowita w surowicy <= górne granice normy UNL), aminotransferaza asparaginianowa <= 2 x UNL, aminotransferaza alaninowa <= 2 x UNL, kreatynina w surowicy <= 1,5 x UNL.

10. Negatywne testy ciążowe z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni przed zabiegiem.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność lub współistnienie innych aktywnych nowotworów złośliwych (innych niż te, które były uleczalne przez ponad 5 lat i otrzymały leczenie lecznicze lub rak in situ, który można wyleczyć za pomocą odpowiedniego leczenia).
2. Pacjenci mają przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub wcześniejsze przerzuty do mózgu.
3. Otrzymał chemioterapię wlewową do tętnicy wątrobowej, chemioterapię embolizującą tętnice wątrobowe lub radioterapię wątroby w ciągu 3 miesięcy.
4. Przeszedł operację wątroby (z wyjątkiem biopsji w przypadku przerzutów do wątroby) i interwencyjną ablację wątroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
5. Angiografia CT wykazała ciężką zatorowość tętniczą lub zmienność tętnicy wątrobowej.
6. Częściowy czas protrombinowy (APTT) lub czas protrombinowy (PT) przekroczył 1,5 x ULN (w oparciu o normalną wartość w ośrodku badań klinicznych) lub pacjenci ze skłonnością do krwawień lub skłonnością do krwawień w wywiadzie w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem do badania, niezależnie od ciężkości.
7. Aktywne zakażenie mniej niż 7 dni po zakończeniu ogólnoustrojowej antybiotykoterapii.
8. Poważna operacja lub ciężki uraz, taki jak laparotomia, torakotomia, wiscerektomia laparoskopowa itp. w ciągu 4 tygodni przed włączeniem (nacięcia chirurgiczne powinny być całkowicie wygojone przed randomizacją).
9. Czynna choroba wieńcowa, ciężka/niestabilna dusznica bolesna lub nowo zdiagnozowana dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.
10. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający atak niedokrwienny), zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich, wystąpiły w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.

New York Heart Association (NYHA) ma zastoinową niewydolność serca stopnia II lub wyższego (patrz Załącznik 2).

12. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), aktywne zapalenie wątroby (zapalenie wątroby typu B, zdefiniowane jako HBV-DNA >= 500 j.m./ml; zapalenie wątroby typu C, zdefiniowane jako hcV-RNA powyżej dolnej granicy test) lub koinfekcji wirusem zapalenia wątroby typu B i c.

13. Obecność jakiejkolwiek aktywnej, znanej lub podejrzewanej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci, którzy są w stanie stabilnym i nie wymagają ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej, jak cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej oraz choroby skóry niewymagające terapii ogólnoustrojowej (np. bielactwo, łuszczyca, wypadanie włosów) są dopuszczone być wpisanym.

14. Obecność śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej (np. cukrzyca, nadciśnienie, zwłóknienie płuc i ostre zapalenie płuc).

15. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 5.0) toksyczność stopnia 2 lub wyższego (z wyjątkiem niedokrwistości, wypadania włosów, pigmentacji skóry) wynikająca z wcześniejszego leczenia, które nie ustąpiło.

16. Programowana śmierć-1 w ciągu 3 miesięcy Przeciwciało Pd-1) lub jego ligand (PD-L1), przeciwciało przeciw cytotoksycznemu białku 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) lub inne leki/przeciwciała, które działają na limfocyty T -ścieżki stymulacji lub punktów kontrolnych.

17. Pozytywny wynik testu ciążowego przed pierwszym użyciem u kobiet w ciąży, karmiących piersią lub zagrożonych ciążą.

18. Badacz uważa, że ​​u uczestnika występują jakiekolwiek nieprawidłowości kliniczne lub laboratoryjne lub problemy ze zgodnością, które sprawiają, że udział w tym badaniu klinicznym jest niewłaściwy.

19. Występują poważne zaburzenia psychiczne lub umysłowe. 20. Uczestniczył w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 4 tygodni.