Células CAR-T NKG2D para tratar pacientes con cáncer colorrectal metastásico de hígado previamente tratado

Criterios de inclusión:

1. Antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo del estudio que no sea la atención de rutina, se debe obtener un Formulario de consentimiento informado (ICF) del sujeto voluntariamente firmado y fechado de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales.
2. Edad 18-75 años.
3. Hay evidencia histológica definitiva de adenocarcinoma de colon o recto.
4. La puntuación del estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) fue de 0-1 (consulte el Apéndice 1).
5. La metástasis hepática se confirmó mediante PET-TC, TC, RM y/o exploración intraoperatoria (no se requiere diagnóstico histológico).
6. De acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (Versión 1.1), los pacientes tienen al menos una lesión diana con una línea de diámetro medible (tomografía computarizada de longitud de la lesión tumoral >= 10 mm, diámetro corto de la tomografía computarizada de ganglio linfático lesiones >= 15 mm, y el espesor de la capa de escaneo no es más de 5 mm).
7. Fracaso del tratamiento después de la quimioterapia estándar previa para el cáncer colorrectal metastásico (incluida la progresión de la enfermedad y las reacciones adversas inaceptables):

(1) Los regímenes de quimioterapia deben incluir fluorouracilo (5-fluorouracilo/capecitabina/S-1), oxaliplatino e irinotecán (2) Los pacientes que reciben oxaliplatino en terapia adyuvante deben desarrollar progresión de la enfermedad durante la terapia adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante; (3) los pacientes pueden haber recibido previamente bevacizumab y/o cetuximab y/o rigfinil y/o furoquitinib.

8. El tumor primario de colon o recto se ha extirpado quirúrgicamente, o las metástasis hepáticas se consideran irrecuperables después de la evaluación de un equipo multidisciplinario de cáncer colorrectal que consta de al menos dos cirujanos gastrointestinales, un cirujano hepatobiliar, un oncólogo, un intervencionista cirujano y un radiólogo.

9. Los siguientes valores de pruebas de laboratorio obtenidos durante el período de evaluación de la raíz (alcanzando el estándar y estable antes de participar en el estudio) tienen funciones orgánicas apropiadas: Recuento de neutrófilos >= 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/ L, bilirrubina total sérica <= límites normales superiores UNL), aspartato aminotransferasa <= 2 x UNL, alanina aminotransferasa <= 2 x UNL, creatinina sérica <= 1,5 x UNL.

10. Pruebas de embarazo en orina o suero negativas en mujeres en edad reproductiva dentro de los 7 días previos al tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. La presencia o coexistencia de otras neoplasias malignas activas (distintas de aquellas que hayan sido curables durante más de 5 años y hayan recibido tratamiento curativo o el carcinoma in situ que pueda curarse con un tratamiento adecuado).
2. Los sujetos tienen metástasis en el sistema nervioso central o metástasis cerebrales previas.
3. Haber recibido quimioterapia de infusión arterial hepática, quimioterapia de embolización arterial hepática o radioterapia hepática dentro de los 3 meses.
4. Recibió cirugía hepática (excepto biopsia por metástasis hepática) y ablación intervencionista hepática en los 3 meses anteriores.
5. La angio-TC mostró embolia arterial severa o variación arterial hepática.
6. El tiempo de protrombina parcial (TTPA) o el tiempo de protrombina (TP) superó 1,5 x ULN (basado en el valor normal en el centro de investigación de ensayos clínicos), o pacientes con evidencia o antecedentes de tendencia al sangrado dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción, independientemente de la gravedad.
7. Infección activa menos de 7 días después de completar la terapia con antibióticos sistémicos.
8. Cirugía mayor o trauma severo, como laparotomía, toracotomía, viscerectomía laparoscópica, etc. dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción (las incisiones quirúrgicas deben estar completamente cicatrizadas antes de la aleatorización).
9. Enfermedad arterial coronaria activa, angina grave/inestable o angina recién diagnosticada o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores a la inscripción.
10. Los eventos de trombosis o embolia, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), embolia pulmonar y trombosis venosa profunda, ocurrieron dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción.

La New York Heart Association (NYHA) tiene insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior (consulte el Apéndice 2).

12. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, hepatitis activa (hepatitis B, definida como ADN-VHB >= 500 UI/ml; Hepatitis C, definida como ARN-VHC por encima del límite inferior de el ensayo) o coinfección con hepatitis B y c.

13. Presencia de cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos que se encuentran en un estado estable y no requieren terapia inmunosupresora sistémica, como diabetes tipo I, hipotiroidismo que solo requiere terapia de reemplazo hormonal y afecciones de la piel que no requieren terapia sistémica (por ejemplo, vitíligo, psoriasis y pérdida de cabello) están permitidos. estar matriculado.

14. Presencia de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o enfermedad sistémica no controlada (p. ej., diabetes, hipertensión, fibrosis pulmonar y neumonía aguda).

15. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versión 5.0) toxicidad de grado 2 o superior (excepto anemia, pérdida de cabello, pigmentación de la piel) derivada de cualquier tratamiento previo que no haya remitido.

16. Muerte programada-1 dentro de los 3 meses Pd-1) o su ligando (PD-L1), anticuerpo anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), u otros fármacos/anticuerpos que actúan sobre las células T co -vías de estimulación o punto de control.

17. Prueba de embarazo positiva antes del primer uso en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o con riesgo de embarazo.

18 El investigador considera que el sujeto tiene anomalías clínicas o de laboratorio o problemas de cumplimiento que lo hacen inapropiado para participar en este estudio clínico.

19 Hay anomalías psicológicas o mentales graves. 20 Participó en ensayos clínicos de otros medicamentos dentro de las 4 semanas.