Células NKG2D CAR-T para tratar pacientes com câncer colorretal metastático de fígado tratado anteriormente

Critério de inclusão:

1. Antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo do estudo que não seja o cuidado de rotina, um Formulário de Consentimento Informado (TCLE) assinado e datado voluntariamente pelo sujeito deve ser obtido de acordo com as diretrizes institucionais e regulatórias.
2. Idade 18-75 anos.
3. Há evidência histológica definitiva de adenocarcinoma do cólon ou reto.
4. A pontuação do status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi de 0-1 (consulte o Apêndice 1).
5. A metástase hepática foi confirmada por PET-CT, CT, RM e/ou exploração intraoperatória (o diagnóstico histológico não é necessário).
6. De acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) (versão 1.1), os pacientes têm pelo menos uma lesão-alvo com uma linha de diâmetro mensurável (tomografia computadorizada do comprimento da lesão tumoral >= 10 mm, o diâmetro curto da tomografia computadorizada do linfonodo lesões >= 15 mm, e a espessura da camada de digitalização não é superior a 5 mm).
7. Falha no tratamento após quimioterapia padrão anterior para câncer colorretal metastático (incluindo progressão da doença e reações adversas inaceitáveis):

(1) Os regimes de quimioterapia devem incluir fluorouracil (5-fluorouracil/capecitabina /S-1), oxaliplatina e irinotecano (2) Os pacientes que recebem oxaliplatina em terapia adjuvante devem desenvolver progressão da doença durante a terapia adjuvante ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante; (3) os pacientes podem ter recebido anteriormente bevacizumabe e/ou cetuximabe e/ou rigfinil e/ou furoquitinibe.

8. O tumor primário do cólon ou reto foi removido cirurgicamente, ou as metástases hepáticas são consideradas irrecuperáveis ​​após a avaliação de uma equipe multidisciplinar de câncer colorretal composta por pelo menos dois cirurgiões gastrointestinais, um cirurgião hepatobiliar, um oncologista, um intervencionista cirurgião e um radiologista.

9. Os seguintes valores de teste de laboratório obtidos durante o período de triagem de raiz (atingindo o padrão e estável antes de participar do estudo) têm funções orgânicas apropriadas: Contagem de neutrófilos >= 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas >= 75 x 10^9/ L, bilirrubina total sérica <= limites normais superiores UNL), aspartato aminotransferase <= 2 x UNL, alanina aminotransferase <= 2 x UNL, creatinina sérica <= 1,5 x UNL.

10. Testes de gravidez de urina ou soro negativos em mulheres em idade reprodutiva nos 7 dias anteriores ao tratamento.

Critério de exclusão:

1. A presença ou coexistência de outras neoplasias ativas (exceto aquelas curáveis ​​há mais de 5 anos e que receberam tratamento curativo ou carcinoma in situ curável com tratamento adequado).
2. Os indivíduos têm metástases no sistema nervoso central ou metástases cerebrais anteriores.
3. Recebeu quimioterapia de infusão arterial hepática, quimioterapia de embolização arterial hepática ou radioterapia hepática em 3 meses.
4. Recebeu cirurgia hepática (exceto biópsia para metástase hepática) e ablação intervencionista hepática nos últimos 3 meses.
5. A angiotomografia mostrou embolia arterial grave ou variação arterial hepática.
6. Tempo de protrombina parcial (APTT) ou tempo de protrombina (PT) excedeu 1,5 x ULN (com base no valor normal no centro de pesquisa de ensaios clínicos) ou pacientes com evidência ou histórico de tendência a sangramento dentro de 2 meses antes da inscrição, independentemente da gravidade.
7. Infecção ativa menos de 7 dias após o término da antibioticoterapia sistêmica.
8. Grande cirurgia ou trauma grave, como laparotomia, toracotomia, viscerectomia laparoscópica, etc. dentro de 4 semanas antes da inscrição (as incisões cirúrgicas devem estar completamente cicatrizadas antes da randomização).
9. Doença arterial coronariana ativa, angina grave/instável ou angina recém-diagnosticada ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores à inscrição.
10. Eventos de trombose ou embolia, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), embolia pulmonar e trombose venosa profunda, ocorreram nos 12 meses anteriores à inscrição.

A New York Heart Association (NYHA) tem insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior (consulte o Apêndice 2).

12. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), hepatite ativa (hepatite B, definida como HBV-DNA >= 500 UI/mL; Hepatite C, definida como hcV-RNA superior ao limite inferior de o ensaio) ou co-infecção com hepatite B e c.

13. Presença de qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos que estão em um estado estável e não requerem terapia imunossupressora sistêmica, como diabetes tipo I, hipotireoidismo que requer apenas terapia de reposição hormonal e condições de pele que não requerem terapia sistêmica (por exemplo, vitiligo, psoríase e queda de cabelo) são permitidos para ser matriculado.

14. Presença de doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa ou doença sistêmica descontrolada (por exemplo, diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar e pneumonia aguda).

15. Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) (versão 5.0) grau 2 ou toxicidade superior (exceto anemia, perda de cabelo, pigmentação da pele) decorrente de qualquer tratamento anterior que não tenha diminuído.

16. Morte programada-1 em 3 meses Anticorpo Pd-1) ou seu ligante (PD-L1), anticorpo anti-proteína associada a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) ou outras drogas/anticorpos que atuam em células T co - vias de estimulação ou ponto de verificação.

17. Teste de gravidez positivo antes da primeira utilização em mulheres grávidas ou a amamentar ou em risco de gravidez.

18. O investigador considera que o sujeito tem quaisquer anormalidades clínicas ou laboratoriais ou problemas de adesão que tornem inapropriado participar deste estudo clínico.

19. Existem anormalidades psicológicas ou mentais graves. 20. Participou em ensaios clínicos de outras drogas dentro de 4 semanas.