Клетки NKG2D CAR-T для лечения пациентов с ранее леченным метастатическим колоректальным раком печени

Критерии включения:

1. Перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом исследования, кроме рутинного ухода, необходимо получить добровольно подписанную и датированную форму информированного согласия субъекта (ICF) в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями.
2. Возраст 18-75 лет.
3. Имеются определенные гистологические признаки аденокарциномы толстой или прямой кишки.
4. Оценка статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составила 0–1 (см. Приложение 1).
5. Метастазирование печени было подтверждено ПЭТ-КТ, КТ, МРТ и/или интраоперационным исследованием (гистологическая диагностика не требуется).
6. В соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (версия 1.1) у пациентов имеется как минимум одно целевое поражение с линией измеримого диаметра (длина КТ опухолевого поражения >= 10 мм, короткий диаметр КТ лимфатического узла поражения >= 15 мм, а толщина сканирующего слоя не более 5 мм).
7. Неэффективность лечения после предшествующей стандартной химиотерапии метастатического колоректального рака (включая прогрессирование заболевания и неприемлемые побочные реакции):

(1) Схемы химиотерапии должны включать фторурацил (5-фторурацил/капецитабин /S-1), оксалиплатин и иринотекан (2) У пациентов, получающих оксалиплатин в качестве адъювантной терапии, должно развиться прогрессирование заболевания во время адъювантной терапии или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии; (3) пациенты могли ранее получать бевацизумаб, и/или цетуксимаб, и/или ригфинил, и/или фурокитиниб.

8. Первичная опухоль толстой или прямой кишки была удалена хирургическим путем, или метастазы в печень считаются неизлечимыми после оценки мультидисциплинарной группы специалистов по колоректальному раку, состоящей как минимум из двух гастроинтестинальных хирургов, одного гепатобилиарного хирурга, одного онколога, одного интервенционного хирурга. хирург и один радиолог.

9. Следующие значения лабораторных тестов, полученные в период скрининга корней (достигающие стандарта и стабильные до участия в исследовании), имеют соответствующие функции органов: количество нейтрофилов >= 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/ L, общий билирубин сыворотки <= верхние пределы нормы UNL), аспартатаминотрансфераза <= 2 x UNL, аланинаминотрансфераза <= 2 x UNL, креатинин сыворотки <= 1,5 x UNL.

10. Отрицательные тесты мочи или сыворотки на беременность у женщин репродуктивного возраста в течение 7 дней до начала лечения.

Критерий исключения:

1. Наличие или сосуществование других активных злокачественных новообразований (кроме тех, которые излечимы в течение более 5 лет и получили радикальное лечение, или карциномы in situ, которую можно вылечить при адекватном лечении).
2. У субъектов есть метастазы в центральную нервную систему или предыдущие метастазы в головной мозг.
3. Получил инфузионную химиотерапию печеночной артерии, химиотерапию эмболизации печеночной артерии или лучевую терапию печени в течение 3 месяцев.
4. Перенес операцию на печени (за исключением биопсии по поводу метастазов в печень) и интервенционную аблацию печени в течение предшествующих 3 месяцев.
5. КТ-ангиография показала тяжелую артериальную эмболию или вариацию печеночных артерий.
6. Частичное протромбиновое время (АЧТВ) или протромбиновое время (ПВ) превышало 1,5 x ВГН (на основе нормального значения в исследовательском центре клинических испытаний), или у пациентов с признаками или анамнезом склонности к кровотечениям в течение 2 месяцев до включения, независимо от тяжести.
7. Активная инфекция менее чем через 7 дней после завершения системной антибактериальной терапии.
8. Обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма, такая как лапаротомия, торакотомия, лапароскопическая висцерэктомия и т. д. в течение 4 недель до включения в исследование (хирургические разрезы должны полностью зажить до рандомизации).
9. Активная ишемическая болезнь сердца, тяжелая/нестабильная стенокардия или недавно диагностированная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до включения в исследование.
10. События тромбоза или эмболии, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), легочную эмболию и тромбоз глубоких вен, произошли в течение 12 месяцев до включения в исследование.

Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) имеет застойную сердечную недостаточность II степени или выше (см. Приложение 2).

12. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), активный гепатит (гепатит В, определяемый как ДНК ВГВ >= 500 МЕ/мл; гепатит С, определяемый как уровень РНК ВГВ выше нижнего предела анализ) или коинфекция гепатитами В и с.

13. Наличие любого активного, известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания. Субъекты, находящиеся в стабильном состоянии и не нуждающиеся в системной иммуносупрессивной терапии, такие как диабет I типа, гипотиреоз, требующие только заместительной гормональной терапии, и состояния кожи, не требующие системной терапии (например, витилиго, псориаз и выпадение волос), допускаются. быть зачисленным.

14. Наличие интерстициального заболевания легких, неинфекционной пневмонии или неконтролируемого системного заболевания (например, диабета, артериальной гипертензии, легочного фиброза и острой пневмонии).

15. Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) (версия 5.0) токсичность 2 степени или выше (за исключением анемии, выпадения волос, пигментации кожи), возникшая в результате любого предшествующего лечения, которое не прекратилось.

16. Запрограммированная смерть-1 в течение 3 месяцев Антитело Pd-1) или его лиганда (PD-L1), антитело против цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), или другие препараты/антитела, которые действуют на Т-клеточную ко -стимуляционные или контрольные пути.

17. Положительный тест на беременность перед первым применением у беременных или кормящих женщин или у женщин с риском беременности.

18. Исследователь считает, что у субъекта есть какие-либо клинические или лабораторные отклонения или проблемы с соблюдением режима, которые делают его неуместным для участия в этом клиническом исследовании.

19. Имеются серьезные психологические или психические отклонения. 20. Участвовал в клинических испытаниях других препаратов в течение 4 недель.