NKG2D CAR-T-celler til behandling af patienter med tidligere behandlet levermetastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Forud for udførelse af andre undersøgelsesprotokolrelaterede procedurer end rutinepleje, skal der indhentes en frivilligt underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer.
2. I alderen 18-75 år.
3. Der er klare histologiske tegn på adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen.
4. Resultatstatus (PS) for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) var 0-1 (se bilag 1).
5. Levermetastase blev bekræftet ved PET-CT, CT, MR og/eller intraoperativ udforskning (histologisk diagnose er ikke påkrævet).
6. I henhold til responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST) (version 1.1) har patienterne mindst én mållæsion med en målbar diameterlinje (CT-scanning af tumorlæsionslængde >= 10 mm, Den korte diameter af CT-scanning af lymfeknude læsioner >= 15 mm, og scanningslagets tykkelse er ikke mere end 5 mm).
7. Behandlingssvigt efter tidligere standard kemoterapi for metastatisk kolorektal cancer (herunder sygdomsprogression og uacceptable bivirkninger):

(1)Kemoterapiregimer skal omfatte fluorouracil (5-fluorouracil/capecitabin/S-1), oxaliplatin og irinotecan. (3)patienter kan tidligere have fået bevacizumab og/eller cetuximab og/eller rigfinil og/eller furoquitinib.

8. Den primære tumor i tyktarmen eller endetarmen er blevet fjernet kirurgisk, eller levermetastaserne anses for at være uoprettelige efter evalueringen af ​​et multidisciplinært kolorektal cancerteam bestående af mindst to gastrointestinale kirurger, en hepatobiliær kirurg, en onkolog, en interventionel kirurg og en radiolog.

9. Følgende laboratorietestværdier opnået under rodscreeningsperioden (når standarden og stabil før deltagelse i undersøgelsen) har passende organfunktioner: Neutrofiltal >= 1,5 x 109/L, blodpladetal >= 75 x 10^9/ L, total serumbilirubin <= øvre normalgrænser UNL), aspartataminotransferase <= 2 x UNL, alaninaminotransferase <= 2 x UNL, serumkreatinin <= 1,5 x UNL.

10. Negative urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder inden for 7 dage før behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelsen eller sameksistensen af ​​andre aktive maligniteter (bortset fra dem, der har været helbredelige i mere end 5 år og har modtaget helbredende behandling eller carcinom in situ, der kan helbredes med passende behandling).
2. Forsøgspersoner har metastaser i centralnervesystemet eller tidligere hjernemetastaser.
3. Havde modtaget hepatisk arteriel infusionskemoterapi, hepatisk arteriel emboliseringskemoterapi eller leverstrålebehandling inden for 3 måneder.
4. Modtaget leveroperation (undtagen biopsi for levermetastaser) og leverinterventionel ablation inden for de foregående 3 måneder.
5. CT angiografi viste alvorlig arteriel emboli eller leverarteriel variation.
6. Partiel protrombintid (APTT) eller protrombintid (PT) oversteg 1,5 x ULN (baseret på den normale værdi i forskningscentret for kliniske forsøg), eller patienter med tegn på eller historie med blødningstendens inden for 2 måneder før indskrivning, uanset sværhedsgrad.
7. Aktiv infektion mindre end 7 dage efter afslutning af systemisk antibiotikabehandling.
8. Større operationer eller alvorlige traumer, såsom laparotomi, torakotomi, laparoskopisk viscerektomi osv. inden for 4 uger før indskrivning (kirurgiske snit skal være fuldstændigt helet før randomisering).
9. Aktiv koronararteriesygdom, svær/ustabil angina eller nydiagnosticeret angina eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder før indskrivning.
10. Trombose eller embolihændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmisk anfald), lungeemboli og dyb venetrombose, forekom inden for 12 måneder før indskrivning.

New York Heart Association (NYHA) har grad II kongestiv hjerteinsufficiens eller højere (se bilag 2).

12. Human immundefektvirus (HIV) infektion eller kendt erhvervet immundefekt syndrom (AIDS), aktiv hepatitis (hepatitis B, defineret som HBV-DNA >= 500 IE/ml; hepatitis C, defineret som hcV-RNA højere end den nedre grænse for analysen) eller samtidig infektion med hepatitis B og c.

13. Tilstedeværelse af enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner, der er i en stabil tilstand og ikke kræver systemisk immunsuppressiv terapi, såsom type I diabetes, hypothyroidisme, der kun kræver hormonsubstitutionsbehandling, og hudsygdomme, der ikke kræver systemisk terapi (f.eks. vitiligo, psoriasis og hårtab) er tilladt. at blive tilmeldt.

14. Tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs lungebetændelse eller ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. diabetes, hypertension, lungefibrose og akut lungebetændelse).

15. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 5.0) grad 2 eller højere toksicitet (undtagen anæmi, hårtab, hudpigmentering) som følge af en tidligere behandling, der ikke er aftaget.

16. Programmeret død-1 inden for 3 måneder Pd-1) eller dets ligand (PD-L1) antistof, anti-cytotoksisk T-lymfocytassocieret protein 4 (CTLA-4) antistof eller andre lægemidler/antistoffer, der virker på T-celle-co -stimulerings- eller checkpoint-veje.

17. Positiv graviditetstest før første brug hos kvinder, der er gravide eller ammer, eller som er i risiko for graviditet.

18. Efterforskeren vurderer, at forsøgspersonen har nogen kliniske eller laboratoriemæssige abnormiteter eller compliance-problemer, der gør det upassende at deltage i denne kliniske undersøgelse.

19. Der er alvorlige psykologiske eller mentale abnormiteter. 20. Deltog i kliniske forsøg med andre lægemidler inden for 4 uger.