NKG2D CAR-T-Zellen zur Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem Leber-metastasierendem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Vor der Durchführung von anderen Verfahren im Zusammenhang mit dem Studienprotokoll als der Routineversorgung muss gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien eine freiwillig unterschriebene und datierte Einwilligungserklärung (ICF) eingeholt werden.
2. Alter 18-75 Jahre.
3. Es gibt eindeutige histologische Hinweise auf ein Adenokarzinom des Kolons oder Rektums.
4. Der Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) betrug 0-1 (siehe Anhang 1).
5. Lebermetastasen wurden durch PET-CT, CT, MR und/oder intraoperative Exploration bestätigt (eine histologische Diagnose ist nicht erforderlich).
6. Gemäß den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) (Version 1.1) haben Patienten mindestens eine Zielläsion mit einer messbaren Durchmesserlinie (CT-Scan der Tumorläsionslänge >= 10 mm, der kurze Durchmesser des CT-Scans des Lymphknotens Läsionen >= 15 mm und die Scanschichtdicke beträgt nicht mehr als 5 mm).
7. Therapieversagen nach vorangegangener Standard-Chemotherapie bei metastasiertem Dickdarmkrebs (einschließlich Krankheitsprogression und nicht akzeptable Nebenwirkungen):

(1)Chemotherapieschemata müssen Fluorouracil (5-Fluorouracil/Capecitabin /S-1), Oxaliplatin und Irinotecan umfassen (2)Patienten, die Oxaliplatin in adjuvanter Therapie erhalten, sollten während der adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie eine Krankheitsprogression entwickeln; (3) Patienten haben möglicherweise zuvor Bevacizumab und/oder Cetuximab und/oder Rigfinil und/oder Furoquitinib erhalten.

8. Der Primärtumor des Dickdarms oder Rektums wurde chirurgisch entfernt oder die Lebermetastasen gelten nach der Bewertung durch ein multidisziplinäres Darmkrebsteam, bestehend aus mindestens zwei Magen-Darm-Chirurgen, einem hepatobiliären Chirurgen, einem Onkologen und einem interventionellen Chirurgen als unwiederbringlich Chirurg und ein Radiologe.

9. Die folgenden Labortestwerte, die während des Wurzel-Screening-Zeitraums erhalten wurden (erreichen den Standard und stabil vor der Teilnahme an der Studie), weisen angemessene Organfunktionen auf: Neutrophilenzahl >= 1,5 x 109/L, Thrombozytenzahl >= 75 x 10^9/ L, Gesamtbilirubin im Serum <= obere Normalgrenzen UNL), Aspartataminotransferase <= 2 x UNL, Alaninaminotransferase <= 2 x UNL, Serumkreatinin <= 1,5 x UNL.

10. Negative Schwangerschaftstests im Urin oder Serum bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung.

Ausschlusskriterien:

1. Das Vorhandensein oder gleichzeitige Vorliegen anderer aktiver bösartiger Erkrankungen (mit Ausnahme derer, die seit mehr als 5 Jahren heilbar sind und eine kurative Behandlung erhalten haben, oder eines Karzinoms in situ, das durch eine angemessene Behandlung geheilt werden kann).
2. Die Probanden haben Metastasen im Zentralnervensystem oder frühere Hirnmetastasen.
3. Hatte innerhalb von 3 Monaten eine hepatische arterielle Infusionschemotherapie, eine hepatische arterielle Embolisationschemotherapie oder eine hepatische Strahlentherapie erhalten.
4. Erhaltene Leberoperation (außer Biopsie für Lebermetastasen) und Leberinterventionsablation innerhalb der letzten 3 Monate.
5. Die CT-Angiographie zeigte eine schwere arterielle Embolie oder eine Variation der Leberarterien.
6. Die partielle Prothrombinzeit (APTT) oder Prothrombinzeit (PT) überstieg 1,5 x ULN (basierend auf dem Normalwert im Forschungszentrum für klinische Studien) oder Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsneigung innerhalb von 2 Monaten vor der Aufnahme, unabhängig vom Schweregrad.
7. Aktive Infektion weniger als 7 Tage nach Abschluss der systemischen Antibiotikatherapie.
8. Größere Operation oder schweres Trauma, wie Laparotomie, Thorakotomie, laparoskopische Viszerektomie usw. innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (chirurgische Schnitte sollten vor der Randomisierung vollständig verheilt sein).
9. Aktive koronare Herzkrankheit, schwere/instabile Angina oder neu diagnostizierte Angina oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.
10. Thrombose- oder Embolieereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), Lungenembolien und tiefe Venenthrombosen traten innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung auf.

Die New York Heart Association (NYHA) hat kongestive Herzinsuffizienz Grad II oder höher (siehe Anhang 2).

12. Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), aktive Hepatitis (Hepatitis B, definiert als HBV-DNA >= 500 IE/ml; Hepatitis C, definiert als hcV-RNA höher als die untere Grenze von der Assay) oder Co-Infektion mit Hepatitis B und c.

13. Vorhandensein einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Patienten, die sich in einem stabilen Zustand befinden und keine systemische immunsuppressive Therapie benötigen, wie z. B. Typ-I-Diabetes, Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, und Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern (z. B. Vitiligo, Psoriasis und Haarausfall), sind erlaubt eingeschrieben werden.

14. Vorhandensein einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer nicht infektiösen Pneumonie oder einer unkontrollierten systemischen Erkrankung (z. B. Diabetes, Bluthochdruck, Lungenfibrose und akute Pneumonie).

15. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 5.0) Toxizität Grad 2 oder höher (außer Anämie, Haarausfall, Hautpigmentierung), die durch eine vorherige Behandlung entstanden ist, die nicht abgeklungen ist.

16. Programmierter Tod-1 innerhalb von 3 Monaten Pd-1) oder sein Ligand (PD-L1)-Antikörper, antizytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Protein 4 (CTLA-4)-Antikörper oder andere Medikamente/Antikörper, die auf T-Zell-Co wirken -Stimulations- oder Checkpoint-Wege.

17. Positiver Schwangerschaftstest vor der ersten Anwendung bei Frauen, die schwanger sind, stillen oder ein Schwangerschaftsrisiko haben.

18. Der Prüfarzt ist der Ansicht, dass der Proband klinische oder Laboranomalien oder Compliance-Probleme aufweist, die eine Teilnahme an dieser klinischen Studie unangemessen machen.

19. Es liegen schwerwiegende psychische oder geistige Anomalien vor. 20. Teilnahme an klinischen Studien mit anderen Medikamenten innerhalb von 4 Wochen.