NKG2D CAR-T-cellen voor de behandeling van patiënten met eerder behandelde levermetastatische colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Voorafgaand aan het uitvoeren van aan het onderzoeksprotocol gerelateerde procedures anders dan routinematige zorg, moet een vrijwillig ondertekend en gedateerd subject-geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) worden verkregen in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen.
2. Leeftijd 18-75 jaar.
3. Er is duidelijk histologisch bewijs van adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum.
4. De Performance Status (PS)-score van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) was 0-1 (zie bijlage 1).
5. Levermetastase werd bevestigd door middel van PET-CT, CT, MR en/of intraoperatieve exploratie (histologische diagnose is niet vereist).
6. Volgens de responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) (versie 1.1) hebben patiënten ten minste één doellaesie met een meetbare diameterlijn (CT-scan van tumorlaesielengte >= 10 mm, de korte diameter van CT-scan van lymfeklieren laesies >= 15 mm, en de scanlaagdikte is niet meer dan 5 mm).
7. Falen van behandeling na eerdere standaardchemotherapie voor gemetastaseerde colorectale kanker (inclusief ziekteprogressie en onaanvaardbare bijwerkingen):

(1) Chemotherapieregimes moeten fluorouracil (5-fluorouracil/capecitabine /S-1), oxaliplatine en irinotecan omvatten. (2) Patiënten die oxaliplatine als adjuvante therapie krijgen, zouden ziekteprogressie moeten ontwikkelen tijdens adjuvante therapie of binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante therapie; (3) patiënten kunnen eerder bevacizumab en/of cetuximab en/of rigfinil en/of furoquitinib hebben gekregen.

8. De primaire tumor van het colon of rectum is operatief verwijderd, of de levermetastasen worden als onherstelbaar beschouwd na evaluatie door een multidisciplinair colorectaalkankerteam bestaande uit ten minste twee gastro-intestinale chirurgen, één hepatobiliair chirurg, één oncoloog, één interventioneel chirurg en een radioloog.

9. De volgende laboratoriumtestwaarden verkregen tijdens de wortelscreeningperiode (bereiken van de standaard en stabiel vóór deelname aan het onderzoek) hebben geschikte orgaanfuncties: Aantal neutrofielen >= 1,5 x 109/L, aantal bloedplaatjes >= 75 x 10^9/ L, serum totaal bilirubine <= bovenste normaalgrenzen UNL), aspartaat aminotransferase <= 2 x UNL, alanine aminotransferase <= 2 x UNL, serum creatinine <= 1,5 x UNL.

10. Negatieve urine- of serumzwangerschapstesten bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. De aanwezigheid of het naast elkaar bestaan ​​van andere actieve maligniteiten (anders dan die welke al meer dan 5 jaar te genezen zijn en een curatieve behandeling hebben ondergaan of carcinoom in situ dat met een adequate behandeling kan worden genezen).
2. Proefpersonen hebben metastasen van het centrale zenuwstelsel of eerdere hersenmetastasen.
3. Binnen 3 maanden hepatische arteriële infusiechemotherapie, hepatische arteriële embolisatiechemotherapie of hepatische radiotherapie had gekregen.
4. Onderging een leveroperatie (behalve biopsie voor levermetastasen) en leverinterventionele ablatie in de afgelopen 3 maanden.
5. CT-angiografie toonde ernstige arteriële embolie of hepatische arteriële variatie.
6. Gedeeltelijke protrombinetijd (APTT) of protrombinetijd (PT) overschreed 1,5 x ULN (gebaseerd op de normale waarde in het onderzoekscentrum voor klinische proeven), of patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsneiging binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving, ongeacht de ernst.
7. Actieve infectie minder dan 7 dagen na voltooiing van systemische antibiotische therapie.
8. Grote operatie of ernstig trauma, zoals laparotomie, thoracotomie, laparoscopische viscerectomie, etc. binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving (chirurgische incisies dienen volledig te zijn genezen vóór randomisatie).
9. Actieve coronaire hartziekte, ernstige/instabiele angina pectoris of nieuw gediagnosticeerde angina pectoris of myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.
10. Voorvallen van trombose of embolie, zoals cerebrovasculair accident (waaronder transient ischaemic attack), longembolie en diepe veneuze trombose, traden op binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.

De New York Heart Association (NYHA) lijdt aan congestief hartfalen graad II of hoger (zie bijlage 2).

12. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids), actieve hepatitis (hepatitis B, gedefinieerd als HBV-DNA >= 500 IE/ml; hepatitis C, gedefinieerd als hcV-RNA hoger dan de ondergrens van de test) of co-infectie met hepatitis B en c.

13. Aanwezigheid van een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen die in een stabiele toestand verkeren en geen systemische immunosuppressieve therapie nodig hebben, zoals diabetes type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervangende therapie nodig is en huidaandoeningen waarvoor geen systemische therapie nodig is (bijv. vitiligo, psoriasis en haaruitval) zijn toegestaan ingeschreven te worden.

14. Aanwezigheid van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonie of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. diabetes, hypertensie, longfibrose en acute pneumonie).

15. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 5.0) graad 2 of hoger toxiciteit (behalve bloedarmoede, haaruitval, huidpigmentatie) als gevolg van een eerdere behandeling die niet is verdwenen.

16. Geprogrammeerde dood-1 binnen 3 maanden Pd-1) of zijn ligand (PD-L1) antilichaam, anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) antilichaam, of andere geneesmiddelen/antilichamen die inwerken op T-cel co -stimulatie- of checkpointpaden.

17. Positieve zwangerschapstest voor het eerste gebruik bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of die het risico lopen zwanger te worden.

18. De onderzoeker is van mening dat de proefpersoon klinische of laboratoriumafwijkingen of nalevingsproblemen heeft die het ongepast maken om deel te nemen aan deze klinische studie.

19. Er zijn ernstige psychische of psychische afwijkingen. 20. Deelgenomen aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen binnen 4 weken.